Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư đường tiêu hoá

Ung thư đường tiêu hóa chiếm 26% tỷ lệ mắc ung thư toàn cầu và 35% tổng số ca tử vong liên quan đến ung thư. Năm 2018, ước tính có khoảng 4,8 triệu ca mắc mới và 3,4 triệu ca tử vong liên quan trên toàn thế giới. Đây được coi là gánh nặng về mặt kinh tế cũng như chất lượng cuộc sống. Các nhà nghiên cứu đã phân tích trên mô hình và xu hướng về tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do ung thư về đường tiêu hóa, chúng được phân bổ chủ yếu vào 5 loại chính như: ung thư thực quản, dạ dày, đại trực tràng, gan và tuyến tụy.

Báo cáo đăng trên tạp chí Gastroenterology cho thấy, mặc dù tỷ lệ mắc một số loại ung thư đường tiêu hóa đã giảm nhưng nhóm bệnh ác tính này vẫn tiếp tục đặt ra những thách thức lớn đối với sức khỏe cộng đồng [1]. Các biện pháp phòng ngừa vẫn là yêu tố chính giúp giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh, Ngoài ra, các chiến lược kiểm soát các khối u ác tính này bao gồm giảm sử dụng thuốc lá và uống rượu, kiểm soát béo phì, tạo miễn dịch cho cơ thể chống nhiễm virus và sàng lọc ung thư đại trực tràng cũng là biện pháp cần thiết để giảm ngu cơ. Đặc biệt sử dụng các liệu pháp tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) để giảm thiểu cũng như điều trị bệnh ung thư đường tiêu hóa đang được chú trọng và phát triển mạnh.

TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư đường tiêu hoá – PDF

Tổng quan về tế bào NK và ung thư đường tiêu hoá

Ung thư đường tiêu hoá (GI) là tình trạng khối u ác tính xuất hiện trong hệ thống tiêu hoá và là một trong những vấn đề sức khoẻ nghiêm trọng nhất trên toàn thế giới, với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. Theo dữ liệu dịch tễ học toàn cầu 2018, trong số tất cả các loại ung thư, ung thư đại trực tràng (CRC) là loại ung thư phổ biến thứ tư (6,1%) tiếp theo là ung thư dạ dày (5,7%) và ung thư gan (4,7%), và tỷ lệ tử vong của ba loại lần lượt là 9,2%, 8,2% và 8,2% [2, 3]. Cho đến nay, các nghiên cứu tập trung vào việc phát huy tối đã hệ thống miễn dịch bẩm sinh chống lại ung thư [4].

Tiêu biểu là các nghiên cứu về tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) có thể nhanh chóng nhắm mục tiêu và ly giải các tế bào u mà không cần kích hoạt trước. Ngoài vai trò then chốt trong khả năng miễn dịch bẩm sinh, các tế bào NK còn đóng vai trò độc nhất trong hệ thống miễn dịch vì nó tăng cường các phản ứng miễn dịch thích nghi chống lại khối u thông qua việc tiết ra các cytokine và duy trì trí nhớ miễn dịch. Tất cả những đặc điểm này làm cho tế bào NK trở thành tác nhân chống ung thư nói chung và ung thư đường tiêu hoá nói riêng cho các bệnh nhân [4].

Cơ chế tác động của tế bào NK

Như chúng ta đã biết, phẫu thuật cắt bỏ vẫn là phương pháp điều trị chính cho bệnh ung thư giai đoạn đầu. Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân đều phát hiện bệnh khi đã ở giai đoạn muộn. Các phương pháp điều trị hiện tại đối với bệnh ung thư đường tiêu hoá giai đoạn cuối bào gồm xạ trị, hoá trị. Tuy nhiên những phương pháp trên cho thấy đáp ứng lâm sàng kém và nguy cơ độc tính điều trị cao [4]. Tế bào NK lần đầu tiên được biết đến vào những năm 1970 thường được xác định là tế bào CD3- CD56+ ở người và CD3- NK1.1+ ở một số chủng chuột, chiếm khoảng 5-15% tế bào lympho trong hệ tuần hoàn [5, 6].

Ngoài việc thực hiện các chức năng y giải theo những cách khác nhau, các tế bào NK hiện được coi là nơi sản xuất chính của interferon-y (INF-y) đóng vai trò quan trọng trong việc định hình phản ứng của tế bào T, bao gồm kích hoạt tế bào T CD8+ [7]. Chúng cũng có thể tiết ra các chemokine như CCL3 và CCL4 có thể giúp tăng cường huy động các tế bào miễn dịch đến các vị trí viêm để tăng cường các phản ứng miễn dịch [4]. Cụ thể quá trình hoạt động của tế bào NK như sau: Tế bào NK có thể hoạt động như tác nhân gây độc tế bào chúng được coi là các tế bào sát thủ bẩm sinh, khi nhận thấy việc giảm mức độ biểu hiện MHC I trên tế bào ung thư bởi các thụ thể kích hoạt và ức chế trên các tế bào NK, sự cân bằng của chúng quyết định trạng thái kích hoạt tế bào NK.

Sau khi kích hoạt, các tế bào NK có thể gây ra sự ly giải của các tế bào đích thông qua việc tiết ra các hạt với granzyme B và perforin, tương tác thụ thể/phối tử và gây độc tế bào Mặt khác, các tế bào NK được kích hoạt có thể tiết ra một loạt cytokine và chemokine thúc đẩy sự hoạt động của các tế bào đuôi gai (DC), có thể điều chỉnh thêm phản ứng của tế bào T bao gồm tế bào T CD8+ gây độc tế bào.

Các nghiên cứu lâm sàng về ứng dụng của tế bào NK trong ung thư đường tiêu hoá

Việc ứng dụng tế bào NK trong điều trị ung thư chủ yếu xuất phát từ hai hướng. Một là các tế bào NK từ các nguồn gốc khác nhau có thể được sử dụng, chẳng hạn như tế bào tự thân, đồng loại, dòng tế bào và dạng biến đổi gen (CAR-NK). Hai là phục hồi chức năng tế bào NK. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, kháng thể đơn dòng và một số cytokine đã được cố gắng phục hồi hoặc tăng cường khả năng gây độc tế bào của tế bào NK (Hình 1) [3]. Các tế bào NK đáp ứng với các kích thích rất nhanh chóng nên thường được coi là lớp phòng thủ đầu tiên chống lại bệnh ung thư.

Trong quá trình này, các biến đổi trên bề mặt tế bào được nhận ra bởi các thụ thể từ đó kích hoạt tế bào NK. Ngoài ra tế bào NK có thể định hình khả năng miễn dịch thích ứng thông qua việc tiết ra các cytokine tác động lên các tế bào miễn dịch khác nhau như DC [8], bạch cầu trung tính [9], tế bào T [10]. Tuy nhiên ở các bệnh nhân ung thư, các tế bào NK thường không đủ hoặc bị rối loạn chức năng nên các nghiên cứu đang tập trung vào nuôi cấy tế bào NK từ những người khoẻ mạnh và truyền lại vào các bệnh nhân.

Kết quả đã chứng minh các tế bào NK có thể được khai thác và nhân lên in vitro và giữ được chức năng sau khi chuyển giao [4]. Các tế bào NK này có thể ly giải hiệu quả các dòng tế bào CRC và tiết ra các cytokine và chemokine như interferon-y (IFN-y), yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) và yếu tố kích thích đại thực bào (GM-CSF) [11]. Ngoài ra tế bào NK kết hợp với các chất ức chế miễn dịch được cho là có thể chống lại tình trạng kháng thuốc ở các bệnh nhân ung thư [12].

Quan trọng hơn, sự an toàn và hiệu quả của các tế bào NK được phân lập từ những người hiến tặng khoẻ mạnh đã được xác nhận trong các nghiên về ung thư máu ác tính [13]. Các tế bào NK có nguồn gốc tử iPSC để tạo các tế bào NK-CAR giúp nâng cao hiệu quả của phương pháp so với tế bào có nguồn gốc từ PBMC [14]. Trong một thử nghiệm lâm sang với bệnh nhân CRC, các tế bào NKG2D-CAR-NK được tạo ra bằng cách tải nạp các tế bào NK bằng NKG2D-CAR đã cho thấy mức độ thuyên giảm kích thước khối u [15]. Hơn nữa, dòng tế bào NK-92 được biến đổi với thể khảm đặc hiệu kép PD1-DAP10/NKG2D cho thấy khả năng kiểm soát khối u được tăng cao [16].

Trong một nghiên cứu khác các tế bào NK khác được biến đổi với thụ thể tế bào T của globulin miễn dịch khảm đặc biệt nhận dạng kháng nguyên carcinoembryonic ở người (CEA), thường biểu hiện quá mức trong ung thư đường tiêu hóa như ung thư biểu mô đại trực tràng, dạ dày và tụy. Cả thí nghiệm in vitro và in vivo đều xác nhận khả năng gây độc tế bào được cải thiện của các tế bào NK đã biến đổi [17]. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của việc cung cấp các tế bào NK kết hợp với cetuximab trong di căn gan có nguồn gốc từ đường tiêu hóa [18]. Hóa trị liệu điều hòa đã được thực hiện trước khi tiêm tế bào NK đồng loài qua động mạch gan.

Cetuximab được tiêm tĩnh mạch hàng tuần. Chín bệnh nhân bị di căn gan do ung thư đại trực tràng hoặc tuyến tụy được điều trị. Theo dõi miễn dịch cho thấy hầu hết bệnh nhân có biểu hiện tốt về mặt sức khỏe. Kết quả đã chứng minh rằng việc kết hợp chuyển các tế bào NK đồng loài qua động mạch trong gan, kết hợp tiêm cetuximab và IL-2 liều cao là có khả thi, và dung nạp tốt đồng thời chúng có thể đáp ứng tốt trong điều trị lâm sàng.

Hình 1: Các chiến lược hiện tại để khai thác tế bào NK trong liệu pháp miễn dịch ung thư

Như vậy, các dữ liệu tiền lâm sàng đã cho thấy những kết quả đáng khích lệ, cho thấy các tế bào NK có tiềm năng lớn trong điều các bệnh ung thư nói chung và ung thư đường tiêu hoá nói riêng. Tuy nhiên vẫn cần có thêm các nghiên cứu để khẳng định vai trò của tế bào NK trong việc điều trị cho bệnh nhân ung thư đường tiêu hoá.

Tài liệu tham khảo

1. Arnold, M., et al., Global Burden of 5 Major Types of Gastrointestinal Cancer. Gastroenterology, 2020. 159(1): p. 335-349 e15.
2. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018. 68(6): p. 394-424.
3. Wang, F., Jennie Ka Ching Lau, and Jun Yu., The role of natural killer cell in gastrointestinal cancer: killer or helper. Oncogene, 2021(40): p. 717-730.
4. Wang, F., J.K.C. Lau, and J.J.O. Yu, The role of natural killer cell in gastrointestinal cancer: killer or helper. 2021. 40(4): p. 717-730.
5. Kiessling, R., et al., „Natural” ︁ killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell. 1975. 5(2): p. 117-121.
6. Robertson, M.J. and J.J.B. Ritz, Biology and clinical relevance of human natural killer cells. 1990. 76(12): p. 2421-2438.
7. Martín-Fontecha, A., et al., Induced recruitment of NK cells to lymph nodes provides IFN-γ for TH1 priming. 2004. 5(12): p. 1260-1265.
8. Böttcher, J.P., et al., NK cells stimulate recruitment of cDC1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control. 2018. 172(5): p. 1022-1037. e14.
9. He, H., et al., NK cells promote neutrophil recruitment in the brain during sepsis-induced neuroinflammation. 2016. 6(1): p. 27711.
10. Li, H., et al., Regulatory NK cells mediated between immunosuppressive monocytes and dysfunctional T cells in chronic HBV infection. 2018. 67(11): p. 2035-2044.
11. Xu, C., et al., Umbilical Cord Blood–Derived Natural Killer Cells Combined with Bevacizumab for Colorectal Cancer Treatment. 2019. 30(4): p. 459-470.
12. Bjordahl, R., et al., FT500, an off-the-shelf NK cell cancer immunotherapy derived from a master pluripotent cell line, enhances T-cell activation and recruitment to overcome checkpoint blockade resistance. 2018. 78(13_Supplement): p. 3576-3576.
13. Geller, M.A., et al., A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer. 2011. 13(1): p. 98-107.
14. Li, Y., et al., Human iPSC-derived natural killer cells engineered with chimeric antigen receptors enhance anti-tumor activity. 2018. 23(2): p. 181-192. e5.
15. Xiao, L., et al., Adoptive transfer of NKG2D CAR mRNA-engineered natural killer cells in colorectal cancer patients. 2019. 27(6): p. 1114-1125.
16. Lu, C., et al., A novel chimeric PD1-NKG2D-41BB receptor enhances antitumor activity of NK92 cells against human lung cancer H1299 cells by triggering pyroptosis. 2020. 122: p. 200-206.
17. Schirrmann, T. and G.J.C.g.t. Pecher, Human natural killer cell line modified with a chimeric immunoglobulin T-cell receptor gene leads to tumor growth inhibition in vivo. 2002. 9(4): p. 390-398.
18. 18. Adotevi, O., et al., In situ delivery of allogeneic natural killer cell (NK) combined with Cetuximab in liver metastases of gastrointestinal carcinoma: A phase I clinical trial. Oncoimmunology, 2018. 7(5): p. e1424673.