Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư máu
Máu là một cơ quan lớn và quan trọng của cơ thể con người. Nó là một loại mô lỏng có chứa nhiều loại tế bào chuyên biệt khác nhau, đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của cơ thể. Các tế bào máu được hình thành ở tủy xương và phát triển theo kiểm soát để đảm bảo sự hoạt động của các tế bào bình thường. Tuy nhiên, khi các tế bào này hoạt động bất thường, phát triển ngoài kiểm soát và gây ra các vấn đề liên quan đến sức khỏe, như không chống lại nhiễm trùng và không sản xuất được các tế bào máu mới, thì được coi là ung thư máu. Theo hiệp hội huyết học châu Âu, ung thư máu là căn bệnh gây tử vong hàng đầu sau ung thư phổi và ung đại tràng (1). Ung thư máu được được chia làm 3 nhóm chính dựa trên loại tế bào bị ung thư: Bệnh bạch cầu (Leukaemia), Ung thư hạch (Hodgkin, HL; không Hodgkin, NHL) liên quan đến các tế bào lympho và đa u tủy xương (Myeloma) liên quan đến các bào plasma trong tủy xương.
TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư máu – PDF
Xem thêm các bài viết ứng dụng tế bào NK trong điều trị:
Liệu pháp tế bào NK trong bệnh viêm khớp
Liệu pháp tế bào NK trong điều trị bệnh ung thư vú
Ung thư hạch không Hodgkin (NHL) là loại ung thư phổ biến nhất, khi các tế bào lympho như lympho B, lympho T và NK được hình thành vô tổ chức và ảnh hưởng xấu đến hệ thống miễn dịch và các cơ quan của cơ thể (2). NHL và Leukaemia chiếm 4% số ca ung thư chẩn đoán tại Mỹ vào năm 2022 với lần lượt là 44,120 và 35,810 ca. Tỉ lệ nam giới mắc bệnh cao hơn so với nữ giới (3). Triệu chứng ban đầu của ung thư máu bao gồm sốt cao, nổi hạch ở các vị trí cổ và nách, không đau, sụt cân không rõ nguyên nhân, tăng bạch cầu cấp hoặc thiếu máu và một số triệu chứng khác phụ thuộc vào từng loại ung thư. Hiện nay, các phương pháp điều trị ung thư máu hiện nay phổ biến là hóa trị, xạ trị, ghép tế bào gốc tạo máu và liệu pháp miễn dịch.
Theo nghiên cứu, liệu pháp miễn dịch sử dụng tế bào miễn dịch từ cơ thể hoặc từ nguồn đồng loài để chống lại tế bào ung thư mang lại hiệu quả đáng kể cho người bệnh về chất lượng cuộc sống và thời gian sống hơn so với các phương pháp khác (4). Với sự tiến bộ của sinh học phân tử và tế bào, liệu pháp sử dụng tế bào tiêu diệt tự nhiên (Natural killer cell, NK) đang có tiềm năng rất lớn trong việc điều trị ung thư máu.
1. Tế bào giết tự nhiên NK – Natural Killer
Tế bào NK là một loại tế bào miễn dịch tự nhiên có khả năng nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư một cách hiệu quả. Sử dụng NK cells đã được chứng minh là an toàn và có tính hiệu quả cao trong điều trị ung thư máu, giúp giảm thiểu các tác dụng phụ của hóa trị và xạ trị. Hệ thống miễn dịch được chia thành miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Hệ miễn dịch bẩm sinh bao gồm các tế bào dòng tủy và bạch huyết phân bố khắp trong cơ thể, có khả năng huy động đáp ứng nhanh giúp nhận biết và tiêu diệt các tế bào nhiễm virus, tế bào ung thư (5).
Tế bào NK là một loại tế bào bạch huyết chính trong hệ miễn thống miễn dịch bẩm sinh, được hình thành các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương, di chuyển và tồn tại tại các cơ quan khác như máu, gan, tử cung và lá lách. Các tế bào NK được nhận biết thông qua các cụm biệt hóa trên bề mặt tế bào (CDs). CD56+ là chỉ thị quan trọng nhận biết tế bào NK, các tế bào NK giai đoạn trưởng thành còn được nhận biết bởi các CD16+. Vai trò chính của các tế bào NK đó là nhận biệt và tiêu diệt các tế bào lạ và điều hòa miễn dịch (6). Chức năng của tế bào NK được điều hòa bởi các thụ thể trên bề mặt của tế bào, các thụ thể này được chia hai loại, thụ thể thể kích thích hoặc ức chế tế bào NK gây độc tính cho tế bào đích khi kết hợp với các phối tử đặc hiệu của chúng (Hình 1). Khi bị kích thích, các tế bào NK có thể giải phóng các perofin và granzyme là các protein gây độc và lysosome phân giải tế bào đích (7). Đặc biệt, tế bào NK có thể tiết ra các yếu tố hoại tử khối u TNFα và các phối tử Fas, TNF giúp kích hoạt chương trình chết theo chương trình khi các thụ thể kích thích trên tế bào NK được hoạt hóa. Với vai trò điều hòa, tế bào NK có thể tiết ra hàng loạt các cytokine và chemokine như IFN-γ, IL-10, CCL3, CCL4 có vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoạt động của các tế bào Lympho B và Lympho T tiêu diệt các tế bào ung thư (8).
Hình 1: Các thụ thể ức chế và kích thích và phối tử của chúng trên tế bào NK
Nhiều thụ thể của NK có khả năng nhận diện các phân tử MHC-I (major histocompatibility complex I), là một phân tử đóng vai trò quan trọng trong sự tương của tế bào NK và Lympho T với các tế bào ung thư. MHC-I biểu hiện ở trên tất cả các tế bào bình thường nhưng không có hoặc bị tăng/giảm biểu hiện ở các tế bào ung thư. Sự mất cân bằng biểu hiện MHC-I ở tế bào ung thư được các thụ thể ức chế/kích hoạt trên tế bào NK nhận biết qua đó kích hoạt tế bào NK tiêu diệt các tế bào này (9).
Các nghiên cứu trên các bệnh nhân bị Leukaemia cho thấy tăng sự biểu hiện của peptide A (MICA) và B (MICB) thuộc chuỗi MHC-I trên tế bào bạch cầu ung thư. Dựa vào thụ thể NKG2D nhận biết các phối tử MICA và MICB trên tế bào ung thư, tế bào NK nhận tín hiệu kích hoạt qua đó có thể khả năng nhận biết và tiêu diệt các tế bào bạch cầu bị ung thư (10). Chính vì khả năng nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư độc độc lập thông qua các phân tử MHC-I mà tế bào NK được ứng dụng như một liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư máu.
2. Liệu pháp tế bào NK điều trị ung thư máu
Các tế bào NK được phân lập từ nguồn như máu ngoại vi, máu cuống rốn hoặc tế bào gốc vạn năng iPSC, các tế bào được tăng sinh bên ngoài bằng cách sử dụng các cytokine và được truyền/ghép trở lại cho bệnh nhân (Hình 2). Ngoài ra, phương pháp tăng cường hoạt động của tế bào NK bằng sử dụng kháng thể đơn dòng kháng thụ thể KIR trên tế bào NK và sử dụng tế bào NK được thiết kế khảm kháng nguyên (CAR-NK) cũng được ứng dụng mạnh mẽ để điều trị cho bệnh ung thư huyết học và cho kết quả lâm sàng đáng ghi nhận (Hình 3) (9).
Hình 2: Các nguồn tế bào NK gồm có: máu cuống rốn, máu ngoại vi…
Hình 3. Tế bào NK mang thể khảm kháng nguyên CAR-NK
Theo báo cáo của Miller, sử dụng tế bào NK đồng loại không tương thích về thụ thể KIR ghép cho 19 bệnh nhân bị ung thư bạch cầu cấp tính (AML) sau khi ghép tế bào gốc tạo máu có tiên lượng xấu, lượng tế bào NK sử dụng khoảng 8,5 x 106 cell/kg. Kết quả cho thấy 5/19 bệnh nhân có sự thuyên giảm hoàn toàn về huyết học (11). Nghiên cứu của Cooley khi sử dụng tế bào NK để điều trị cho 43 bệnh nhân bị AML kháng trị/tái phát. Tế bào NK được nuôi và tăng sinh thông qua bổ sung IL-15. Kết quả 35% số bệnh nhân được điều trị có sự đáp ứng thuyên giảm hoàn toàn (12). Theo nghiên cứu Choi và cộng sự năm 2016, sử dụng tế bào NK nuôi cấy tăng sinh và truyền cho 51 bệnh nhân bị AML sau khi ghép tế bào gốc tạo máu vào các ngày 6, 9, 13 và 20 với liêu tế bào lần lượt là 0.5, 0.5, 1.0 2.0 × 108 tế bào/kg. Kết quả cho thấy 57 bệnh nhân có sự thuyên giảm hoàn toàn sau 1 tháng và giảm mức độ xuất hiện hiện tượng thải mảnh ghép GVHD (13).
Nghiên cứu của Tanaka và cộng sự sử dụng tế bào NK phân lập và nuôi cấy từ máu ngoại vi tự thân của 9 các bệnh nhân ung thư hạch. Sử dụng tế bào NK với liều >10×106 tế bào/kg cân nặng kết hợp với sử dụng kháng thể Rituximab: một loại kháng thể đơn dòng kháng thụ thể CD20 được biểu hiện quá mức trên các tế bào lympho ung thư. Kết quả cho thấy các tế bào NK tăng cường sự biểu hiện các thụ thể kích thích tiêu diệt tế bào như NKp30, NKp44 và CD16, điều này cho thấy hoạt tính tiêu diệt tế bào ung thư của NK được mở rộng. Kết quả, 7 trong 9 bệnh nhân điều trị có duy trì đáp ứng thuyên giảm hoàn toàn trong trung bình 44 tháng sau khi truyền NK (14).
Muller và cộng sự đã tạo ra tế bào NK có biểu hiện đặc hiệu kháng nguyên với CD20 từ dòng tế bào NK-92 ở người, Các tế bào CAR-NK CD20 này cho thấy khả năng tấn công các tế bào ung thư lympho và l Leukaemia mà các tế bào NK bình thường không tiêu diệt được (15). Theo kết quả đánh giá thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của Tang và cộng sự sử dụng tế bào CD33, CAR-NK cho 3 bệnh nhân mắc bạch cầu cấp dòng tủy tăng biểu hiện CD33 bị tái phát và tiên lượng xấu. Kết quả cho thấy không có tác dụng phụ nào đáng kể ở liều dùng lên đến 5×106 tế bào/kg cân nặng. Các bệnh nhân đều có giảm đáng kể các tế bào ung thư khi được truyền tế bào NK (16).
Liệu pháp miễn dịch sử dụng tế bào NK trong điều trị ung thư máu là một hướng điều trị mới và có tiềm năng rất lớn. Có rất nhiều thử nghiệm đánh giá lâm sàng có kết quả rất khả quan và hiệu quả điều trị tốt. Đặc biệt là sự thành công của liệu pháp tế bào CAR-T càng cung cấp động lực mạnh mẽ cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch sử dụng tế bào NK. Tuy vẫn còn phải có nhiều nghiên cứu và đánh giá về độ an toàn, cơ chế tiêu diệt và phương pháp tăng hiệu quả điều trị nhưng liệp pháp tế bào NK trong điều trị ung thư máu là đáng mong chờ.
Tài liệu tham khảo:
1.Engert, A., Balduini, C., Brand, A., Coiffier, B., Cordonnier, C., Döhner, H., … & Schuringa, J.J. (2016). The European hematology association roadmap for European hematology research: a consensus document. haematologica, 101(2), 115.
2.Batista, J. L., Birmann, B. M., & Epstein, M. M. (2017). Epidemiology of hematologic malignancies. Pathology and epidemiology of cancer, 543-569.
3.Siegel, R. L., Miller, K. D., Fuchs, H. E., & Jemal, A. (2022). Cancer statistics, 2022. CA: a cancer journal for clinicians, 72(1), 7-33.
4.Esfahani, K., Roudaia, L., Buhlaiga, N. A., Del Rincon, S. V., Papneja, N., & Miller, W. H. (2020). A review of cancer immunotherapy: from the past, to the present, to the future. Current Oncology, 27(s2), 87-97.
5.Vivier, E., Raulet, D. H., Moretta, A., Caligiuri, M. A., Zitvogel, L., Lanier, L. L., … & Ugolini, S. (2011). Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. science, 331(6013), 44-49.
6.Du, N., Guo, F., Wang, Y., & Cui, J. (2021). NK cell therapy: A rising star in cancer treatment. Cancers, 13(16), 4129.
7.Voskoboinik, I., Whisstock, J. C., & Trapani, J. A. (2015). Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. Nature Reviews Immunology, 15(6), 388-400.
8.Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Functions of natural killer cells. Nature immunology, 9(5), 503-510.
9.Tanaka, J., & Miller, J. S. (2020). Recent progress in and challenges in cellular therapy using NK cells for hematological malignancies. Blood Reviews, 44, 100678.
10.Farag, S. S., George, S. L., Lee, E. J., Baer, M., Dodge, R. K., Becknell, B., … & Caligiuri, M. A. (2002). Postremission therapy with low-dose interleukin 2 with or without intermediate pulse dose interleukin 2 therapy is well tolerated in elderly patients with acute myeloid leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 9420. Clinical cancer research, 8(9), 2812-2819.
11.Miller, J. S., Soignier, Y., Panoskaltsis-Mortari, A., McNearney, S. A., Yun, G. H., Fautsch, S. K., … & McGlave, P. B. (2005). Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood, 105(8), 3051-3057.
12.Cooley, S., He, F., Bachanova, V., Vercellotti, G. M., DeFor, T. E., Curtsinger, J. M., … & Miller, J. S. (2019). First-in-human trial of rhIL-15 and haploidentical natural killer cell therapy for advanced acute myeloid leukemia. Blood advances, 3(13), 1970-1980.
13.Choi, I., Yoon, S. R., Park, S. Y., Kim, H., Jung, S. J., Kang, Y. L., … & Lee, K. H. (2016). Donor-Derived Natural Killer Cell Infusion after Human Leukocyte Antigen–Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Refractory Acute Leukemia. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 22(11), 2065-2076.
14.Tanaka, J., Tanaka, N., Wang, Y. H., Mitsuhashi, K., Ryuzaki, M., Iizuka, Y., … & Shiseki, M. (2020). Phase I study of cellular therapy using ex vivo expanded natural killer cells from autologous peripheral blood mononuclear cells combined with rituximab-containing chemotherapy for relapsed CD20-positive malignant lymphoma patients. Haematologica, 105(4), e190.
15.Müller, T., Uherek, C., Maki, G., Chow, K. U., Schimpf, A., Klingemann, H. G., … & Wels, W. S. (2008). Expression of a CD20-specific chimeric antigen receptor enhances cytotoxic activity of NK cells and overcomes NK-resistance of lymphoma and leukemia cells. Cancer Immunology, Immunotherapy, 57, 411-423.
16.Tang, X., Yang, L., Li, Z., Nalin, A. P., Dai, H., Xu, T., … & Yu, J. (2018). First-in-man clinical trial of CAR NK-92 cells: safety test of CD33-CAR NK-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. American journal of cancer research, 8(6), 1083.