Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư phổi
Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới, trong đó khoảng 238.340 ca ung thư phổi mới (117.550 ở nam và 120.790 ở nữ). Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ có khoảng 127.070 ca tử vong do ung thư phổi (67.160 ở nam và 59.910 ở nữ) [1]. Ung thư phổi chủ yếu xảy ra ở người lớn tuổi. Hầu hết những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi đều từ 65 tuổi trở lên; một số rất ít người được chẩn đoán dưới 45 tuổi. Tiên lượng của ung thư phổi phụ thuộc vào giai đoạn và phân loại mô học của khối u cũng như các yếu tố lâm sàng. Chỉ có khoảng 18,1% bệnh nhân ung thư phổi sống sót sau 5 năm sau khi chẩn đoán [1, 2]. Gần đây, sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và ung thư phổi đã được nghiên cứu cho các chiến lược điều trị mới trong quản lý ung thư phổi như liệu pháp miễn dịch ung thư. Sự hiểu biết ngày càng tăng về các cơ chế miễn dịch trong bệnh ung thư phổi cho thấy các tương tác miễn dịch rất phức tạp trong từng giai đoạn của bệnh ung thư phổi. Một trong những tế bào miễn dịch quan trọng trong môi trường vi mô khối u là tế bào giết tự nhiên (NK) có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị ung thư [3].
TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thu phổi – PDF
Đặc điểm của phổi và tế bào NK trong phổi
Phổi phải đối mặt hàng ngày với 10.000 lít không khí hít vào có chứa vô số tác nhân gây bệnh. Sự tiếp xúc liên tục này đòi hỏi một hệ thống miễn dịch hoạt động nhanh và được tinh chỉnh để ngay lập tức cảm nhận và bảo vệ vật chủ tại vùng tiếp xúc mật thiết này [4]. Do đó, đường dẫn khí được cấu tạo như một kho vũ khí rộng lớn gồm các cơ chế bảo vệ tế bào của vật chủ, hầu hết trong số đó thuộc về hệ thống miễn dịch. Sự tương tác phức tạp giữa các tế bào miễn dịch cư trú và xâm nhập hoạt động phối hợp với các protein được tiết ra, chẳng hạn như defensin, mucin hoặc Collectin, hình thành kết quả của các tương tác mầm bệnh, vật chủ-dị ứng trong môi trường vi mô đường thở [5]. Phổi bao gồm niêm mạc thường xuyên tiếp xúc với các kích thích từ môi trường và tự thân, và chúng là nơi có tỷ lệ cao các khối u nguyên phát và di căn. Hầu hết các số liệu thống kê về ung thư phổi bao gồm cả ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Nói chung, khoảng 10% đến 15% tất cả các bệnh ung thư phổi là SCLC và khoảng 80% đến 85% là NSCLC [6].
Các phản ứng miễn dịch nhanh chóng và hiệu quả trong phổi nhằm ngăn chặn sự hình thành khối u và sự xâm nhập của mầm bệnh mà không dẫn đến viêm quá mức là cần thiết để duy trì cân bằng trong phổi. Là một loại tế bào miễn dịch bẩm sinh, các tế bào NK được coi là tuyến phòng thủ đầu tiên của vật chủ chống lại các khối u và virus [7]. Hơn nữa, sự tham gia của các tế bào NK trong các bệnh phổi khác nhau, chẳng hạn như ung thư phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) và hen suyễn, cũng như nhiễm trùng, đã được ghi nhận [8, 9]. Tế bào NK hiện diện với tần suất cao trong máu ngoại vi, hạch bạch huyết, lá lách và tủy xương và chúng cũng có thể di chuyển đến các vị trí viêm nhiễm trong cơ thể [7].
Các tế bào NK rất quan trọng trong cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Chúng đóng vai trò kích hoạt các tế bào đơn nhân và tế bào T gây độc tế bào. Các dấu hiệu tế bào NK là CD16 và CD56 giúp xác định các tập hợp tế bào NK. Ở người, tế bào NK được chia thành hai tập hợp con chính với các chức năng và trạng thái trưởng thành khác nhau: CD56-bright và CD56-dim [10]. Ngoài ra, các cytokine như interleukin (IL)-12, IL-15, IL-18 và interferon (IFN), yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) cũng như các phối tử thụ thể Tolllike (TLR), là những chất kích hoạt mạnh mẽ các chức năng của tế bào NK [11]. Hai nhóm tế bào NK này có mức độ gây độc tế bào và sản xuất cytokine khác nhau. IFN-γ duy trì hoạt động chống khối u bằng cách kích hoạt tế bào T để tiêu diệt tế bào khối u. TNF-α có thể có hoạt tính gây độc tế bào trực tiếp bằng cách kích hoạt quá trình chết theo chương trình qua trung gian Caspase.
Tế bào NK trong ung thư phổi
Các tế bào NK sản xuất các enzym phân giải tế bào và các cytokine, bao gồm granzyme, perforin, và IFN-γ cần thiết để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư phổi [11]. Bình thường, các tế bào khối u giải phóng các cytokine ức chế miễn dịch như IL-10 hoặc TGF-β ức chế chức năng tế bào NK [12, 13]. Biểu hiện của protein TGF-β1 trong mô NSCLC cao hơn đáng kể so với mô phổi bình thường. Sản xuất IL-10 cũng được tăng lên trong mô NSCLC và nồng độ IL-10 trong huyết thanh tăng lên có tương quan với việc giảm tỷ lệ sống sót. IL-10 chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào T điều hòa (Treg) và việc tăng tỷ lệ Treg và giảm tỷ lệ tế bào NK trong mô khối u đã được báo cáo trong bệnh ung thư phổi [14].
Có những phân tử cụ thể biểu hiện trên các tế bào NK có thể đóng một vai trò quan trọng trong điều trị các khối u ác tính bao gồm cả ung thư phổi. Các nghiên cứu nhấn mạnh vai trò và tầm quan trọng của tế bào NK trong sự phát triển của ung thư phổi và ảnh hưởng của tế bào NK đối với tiên lượng và khả năng sống sót sau khi mắc căn bệnh này. Sự sống sót của bệnh nhân ung thư phổi có mối tương quan thuận với mức độ xâm nhập của tế bào NK trong bệnh ung thư phổi [15]. Trong một nghiên cứu khác, tế bào CD56-bright chủ yếu được quan sát thấy ở sự xâm nhiễm khối u. Khả năng phân giải tế bào của các tế bào này được phân lập từ các mô ung thư thấp hơn so với các tế bào NK từ máu ngoại vi hoặc mô phổi bình thường.
Liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào NK trong ung thư phổi
Cho đến nay, ngày càng có nhiều dữ liệu cho thấy các tế bào NK có thể nhận biết và tiêu diệt một cách có chọn lọc các tế bào ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy vai trò cơ bản của tế bào NK trong việc ngăn ngừa di căn phổi [10, 12, 16]. Ngoài ra, việc kích hoạt IL-12 của các tế bào NK có thể làm tăng hoạt động phân giải tế bào của các tế bào ung thư phổi [17]. Trong một mô hình ung thư phổi ở chuột, liệu pháp miễn dịch bởi việc sử dụng tế bào NK đem lại hiệu quả trong điều trị ung thư phổi. Hiệu quả của tế bào NK cũng được phản ánh tới khả năng gây độc tế bào ở bệnh nhân NSCLC [12, 13]. Thời gian sống nói chung kéo dài đã được chứng minh ở những bệnh nhân sau khi được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào NK.
Trong một nghiên cứu gần đây, kết quả lâm sàng của phẫu thuật kết hợp với liệu pháp miễn dịch tế bào NK đồng loại để điều trị NSCLC tiên tiến đã được cải thiện với các chức năng miễn dịch được nâng cao và chất lượng cuộc sống [18]. Ngoài ra, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên giai đoạn II đang diễn ra gần đây đã thử nghiệm hiệu quả của liệu pháp miễn dịch nuôi dưỡng nhắm mục tiêu dựa trên tế bào NK để điều trị cho 90 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn III sau khi hóa trị bằng xạ trị (NCT02118415) [19]. Hiệu quả của liệu pháp miễn dịch được nuôi dưỡng dựa trên tế bào NK mục tiêu cũng đã được thử nghiệm ở bệnh nhân SCLC, liệu pháp này duy trì sự sống cho 29 bệnh nhân SCLC [20].
Như vậy, các tế bào NK đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát các phản ứng miễn dịch hiệu quả chống lại ung thư phổi. Tế bào NK có thể tiêu diệt tế bào ung thư thông qua gây độc tế bào trực tiếp, gây ra quá trình chết theo chương trình hoặc tiết IFN-γ. Hầu hết các nghiên cứu điều tra tế bào NK trong mô hình ung thư động vật đều kết luận rằng tế bào NK có thể đóng vai trò chống khối u trong ung thư phổi. Nhiều nghiên cứu lâm sàng tập trung vào vai trò của tế bào NK trong quá trình sinh ung thư phổi được đảm bảo để phát triển các phương pháp điều trị ung thư phổi dựa trên NK mới. Các nghiên cứu miễn dịch học sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên tế bào NK như vậy có thể thay đổi cấu trúc và quy tắc điều trị ung thư phổi trong tương lai. Các phân tích sâu hơn về phổi sau ghép phổi đồng loại ở người và/hoặc mô ghép so với bệnh ký chủ ở phổi sau ghép tủy xương sẽ giúp cải thiện hiểu biết của chúng ta về bản thể tế bào NK ở phổi. Với kiến thức sâu hơn về sinh học của tế bào NK phổi, các chiến lược điều trị hiệu quả dựa trên tế bào NK dự kiến sẽ được áp dụng để điều trị các bệnh về phổi.
Tài liệu tham khảo
1.Siegel, R.L., et al., Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin, 2023. 73(1): p. 17-48.
2.Wang, Z., et al., Magnitude, temporal trends and inequality in global burden of tracheal, bronchus and lung cancer: findings from the Global Burden of Disease Study 2017. BMJ Glob Health, 2020. 5(10).
3.Gascon-Ruiz, M., et al., A Subset of PD-1-Expressing CD56(bright) NK Cells Identifies Patients with Good Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer. Cancers (Basel), 2023. 15(2).
4.Kant, S., Air Pollution and its Impact on Respiratory Health. Medicinal and Environmental Chemistry: Experimental Advances and Simulations, 2021(1): p. 1.
5.Barathiraja, S., C. Mathivathani, P. A. V. Gangadhara, V. Sujatha, M. Saminathan, and P. Seshuram, Natural Killer (NK) Cells: An Innate Defense Shield Against Respiratory Viral Infections. Indianjournals, 2022: p. 9-18.
6.Friedlaender, A., et al., Targeted Therapies in Early Stage NSCLC: Hype or Hope? Int J Mol Sci, 2020. 21(17).
7.Quatrini, L., Mariella Della Chiesa, Simona Sivori, Maria Cristina Mingari, Daniela Pende, and Lorenzo Moretta, Human NK cells, their receptors and function. European journal of immunology, 2021(51): p. 1566-1579.
8.Hamilton, G. and A. Plangger, The Impact of NK Cell-Based Therapeutics for the Treatment of Lung Cancer for Biologics: Targets and Therapy. Biologics, 2021. 15: p. 265-277.
9.Pur Ozyigit, L., et al., Functionality of natural killer cells in obese asthma phenotypes. Clin Exp Allergy, 2022. 52(12): p. 1432-1439.
10.Carrega, P., et al., Natural killer cells infiltrating human nonsmall-cell lung cancer are enriched in CD56 bright CD16(-) cells and display an impaired capability to kill tumor cells. Cancer, 2008. 112(4): p. 863-75.
11.Schuijs, M.J., et al., ILC2-driven innate immune checkpoint mechanism antagonizes NK cell antimetastatic function in the lung. Nat Immunol, 2020. 21(9): p. 998-1009.
12.Bruno, A., et al., The proangiogenic phenotype of natural killer cells in patients with non-small cell lung cancer. Neoplasia, 2013. 15(2): p. 133-42.
13.Russell, E., M.J. Conroy, and M.P. Barr, Harnessing Natural Killer Cells in Non-Small Cell Lung Cancer. Cells, 2022. 11(4).
14.Schneider, T., et al., Foxp3(+) regulatory T cells and natural killer cells distinctly infiltrate primary tumors and draining lymph nodes in pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011. 6(3): p. 432-8.
15.Jin, S., et al., NK cell phenotypic modulation in lung cancer environment. PLoS One, 2014. 9(10): p. e109976.
16.Kim, S., et al., In vivo natural killer cell activities revealed by natural killer cell-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(6): p. 2731-6.
17.Hiraki, A., et al., Interleukin-12 augments cytolytic activity of peripheral blood mononuclear cells against autologous lung cancer cells in combination with IL-2. Lung Cancer, 2002. 35(3): p. 329-33.
18.Lin, M., et al., Clinical efficacy of percutaneous cryoablation combined with allogenic NK cell immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Immunol Res, 2017. 65(4): p. 880-887.
19.Multhoff, G., and Michael Molls., Targeted Natural Killer (NK) cell based adoptive immunotherapy for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) after radiochemotherapy-results of a randomized phase II clinical trial (NSCLC-TKD/IL-2). Clinical Cancer Research, 2020. 26: p. 5368–5379.
20.Ding, X., He Cao, Xiao Chen, Haofan Jin, Ziling Liu, Guanjun Wang, Lu Cai et al., Cellular immunotherapy as maintenance therapy prolongs the survival of the patients with small cell lung cancer. Journal of translational medicine, 2015. 13: p. 1-12.