Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư vú

10/07/2023 Future Clinic

Ung thư vú là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới. Theo khảo sát của Phụ nữ Trung Quốc, ung thư vú là khối u ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ Trung Quốc và tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng hàng năm. Chìa khóa để giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú là chẩn đoán và điều trị sớm (1). Mặc dù việc chữa trị ung thư vú bằng hóa trị liệu và các loại nội tiết tố bổ trợ đã cải thiện tỷ lệ tử vong do ung thư vú, nhưng vẫn chưa thể xác định một cách chắc chắn về tỉ lệ tương thích và tác dụng phụ của những phương pháp này lên cơ thể mỗi người bệnh (2).

TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư vú – PDF

Xem thêm các bài viết ứng dụng tế bào NK trong điều trị:

Liệu pháp tế bào NK trong bệnh viêm khớp

Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư phổi

Tế bào NK trong điều trị ung thư

Để chữa trị bệnh ung thư vú cần chi phí rất lớn, cho nên sự ra đời của các liệu pháp tế bào tiên tiến và hiệu quả là rất cần thiết. Việc sử dụng các marker và các liệu pháp tế bào giết tự nhiên (NK) để chẩn đoán và điều trị ung thư vú đang được nghiên cứu và rất tiềm năng để áp dụng trong tương lai.

Cách để phát hiện ung thư vú thông qua các marker biểu hiện

Dựa trên các dữ liệu phân tích cấp độ phân tử và mô học, ung thư vú được phân loại thành ba nhóm; ung thư vú biểu hiện thụ thể nội tiết tố (thụ thể estrogen (ER+) hoặc thụ thể progesterone (PR+)), ung thư vú biểu hiện thụ thể biểu bì 2 (HER2+) và ung thư vú không biểu hiện cả 3 loại trên (3). HER2 ở người chiếm 15% -20% trong tất cả các loại ung thư vú (4), đặc trưng bởi tỷ lệ tái phát cao và khó để chẩn đoán. Các loại thuốc thường được dùng trong điều trị ung thư vú biểu hiện HER2 bao gồm trastuzumab, pertuzumab và trastuzumab emtansine (T-DM1) (5). Ngoài ra, các loại thuốc có triển vọng cao chẳng hạn như magrolimab và margetuximab, đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót của bệnh nhân ung thư vú biểu hiện HER2.

Các kháng thể đơn dòng (mAbs) này liên kết thông qua mảnh tinh thể (Fc) của globulin miễn dịch G1 (IgG1) với thụ thể Fcγ III (FcγRIII) (CD16) trên các tế bào giết tự nhiên (NK) và kích thích giải phóng các yếu tố gây độc tế bào (cytotoxic factors) để tiêu diệt tế bào ung thư vú, quá trình này gọi là antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Hình 1 là Cơ chế điều hòa của tế bào NK và ADCC (6,7).

Hình 1 là Cơ chế điều hòa của tế bào NK và ADCC

Các tế bào NK đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại sự hình thành và di căn của khối u như là dòng tế bào miễn dịch đầu tiên. Ngoài tế bào T, các tế bào NK là dòng tế bào có khả năng tiêu diệt khối u hiệu quả nhất. Các tế bào NK có nhiều tác dụng tiêu diệt khối u, bao gồm ADCC, giải phóng perforin và granzyme A/B và tiết ra cytokine (8).

Phương pháp trị liệu đầy hứa hẹn cho bệnh ung thư vú biểu hiện HER2 bằng liệu pháp NK

Trong 1 thử nghiệm lâm sàng mới đây (5), ở giai đoạn I, 31 bệnh nhân ung thư vú biểu hiện với HER2 được truyền tế bào NK tự thân. Nhóm nghiên cứu đưa ra rằng sau khi truyền tế bào NK, cơ chế ADCC qua trung gian trastuzumab được kích hoạt và có tác dụng tiêu diệt mạnh tế bào ung thư vú (9). Sự kích hoạt ADCC là một cơ chế quan trọng trong mAbs của ung thư vú biểu hiện HER2 (10). Cơ chế ADCC đã nhận được nhiều sự chú ý do đóng góp đáng kể vào hiệu quả điều trị của mAbs. Giai đoạn hiệu quả của ADCC chủ yếu được thực hiện bằng cách giải phóng phân cực các chất trung gian gây độc tế bào, bao gồm các bước chính, chẳng hạn như tái tổ chức và tích lũy actin dạng sợi trên khớp thần kinh miễn dịch (immunological synapse), tập hợp thụ thể, phân cực của trung thể (microtubule organizing center) tới khớp thần kinh miễn dịch, và tiết ra các hạt có vai trò gây độc tế bào ung thư vú, giảm tỉ lệ sống của các tế bào này (11,12).

Khi quan sát dưới kính hiển vi, tỉ lệ F-actin tăng lên ở các vùng cụ thể trên khớp thần kinh miễn dịch. Khi các tế bào NK được kích hoạt, mạng F-actin mở ra với đường kính khoảng 250–500 nm để dẫn các hạt tiết về phía trung thể; cho phép các hạt tiết này nằm chính xác xung quanh khu vực phân cực trung thể (13-15), kích hoạt cơ chế ADCC dễ dàng hơn. Sự phân cực hạt tiết liên quan đến nhiều bước trung gian, mà hiệu quả nhất là sự bài tiết trực tiếp các thành phần hạt tiết tại khớp thần kinh miễn dịch. Là một trong những cơ chế hoạt động chính kích thích cơ chế ADCC trong ung thư vú biểu hiện HER2, sử dụng thuốc cùng liệu pháp tế bào NK là một cách hiệu quả để cải thiện tình trạng bệnh ung thư vú. Thuốc mAbs, được phát triển để kích hoạt và ức chế các thụ thể trên tế bào NK, chủ yếu vẫn còn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.

Nghiên cứu so sánh kết quả lâm sàng của liệu pháp miễn dịch tế bào NK đồng loài và tự thân trong điều trị ung thư vú tái phát (16). Từ tháng 7 năm 2016 đến tháng 2 năm 2017, đã thực hiện ngẫu nhiên 36 bệnh nhân vào hai nhóm: nhóm I (n=18) được trị liệu miễn dịch tế bào NK tự thân và nhóm II (n=18) được trị liệu miễn dịch tế bào NK đồng loài. Kết quả cho thấy, liệu pháp tế bào NK đồng loài có hiệu quả lâm sàng cao hơn so với tự thân, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và chức năng miễn dịch. Ngoài ra, nó cũng giảm số lượng tế bào khối u lưu hành (CTC), biểu hiện kháng nguyên carcinoembryonic và kháng nguyên ung thư 15-3 (CA15-3). Đây là một trong những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên so sánh hai loại liệu pháp này trong điều trị ung thư vú tái phát.

Một thử nghiệm giai đoạn II đã được thiết kế để điều trị bệnh ung thư vú bằng cách sử dụng tế bào NK đồng loài (ClinicalTrials.gov: NCT01105650). Để thực hiện điều trị, các tế bào NK của người hiến tặng đã được truyền vào vào ngày 0, sau khi áp dụng liệu pháp không gây sẹo và ức chế miễn dịch dựa trên cyclosporine A (CsA). Ngoài ra, Interleukin-2 (IL-2) tiêm dưới da đã được khởi động vào buổi tối khi truyền NK và tiếp tục ba lần một tuần với tổng số 6 liều. Kết quả cho thấy rằng số lượng tế bào NK có nguồn gốc từ người hiến tặng > 100/μl sau 14 ngày kể từ khi truyền. Theo dõi phản ứng của bệnh là trong một năm kể từ khi truyền tế bào NK, với khả năng điều trị lại cho những bệnh nhân có ít nhất một lợi ích lâm sàng tiến triển sau 6 tháng. Tình hình của các ca ung thư cũng rất khả quan.

Tóm lại, việc tăng cường hoạt động của tế bào NK là một chiến lược trị liệu miễn dịch có thể cải thiện hiệu quả giúp bệnh nhân ung thư vú cải thiện được sức khỏe. Đem lại tia hi vọng có thể điều trị dứt điểm bệnh ung thư vú trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:

1.Zhang, Y. N., Xia, K. R., Li, C. Y., Wei, B. L., & Zhang, B. (2021). Review of breast cancer pathologigcal image processing. BioMed research international, 2021, 1-7.

2.M Braden, A., V Stankowski, R., M Engel, J., & A Onitilo, A. (2014). Breast cancer biomarkers: risk assessment, diagnosis, prognosis, prediction of treatment efficacy and toxicity, and recurrence. Current pharmaceutical design, 20(30), 4879-4898.

3.Barzaman, K., Karami, J., Zarei, Z., Hosseinzadeh, A., Kazemi, M. H., Moradi-Kalbolandi, S., … & Farahmand, L. (2020). Breast cancer: Biology, biomarkers, and treatments. International immunopharmacology, 84, 106535.

4.Wolff, A. C., Hammond, M. E. H., Allison, K. H., Harvey, B. E., Mangu, P. B., Bartlett, J. M., … & Dowsett, M. (2018). Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. Archives of pathology & laboratory medicine, 142(11), 1364-1382.

5.Li, F., & Liu, S. (2022). Focusing on NK cells and ADCC: A promising immunotherapy approach in targeted therapy for HER2-positive breast cancer. Frontiers in Immunology, 13, 7709.

6. Martinet, L., & Smyth, M. J. (2015). Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nature Reviews Immunology, 15(4), 243-254.

7.Huntington, N. D., Nutt, S. L., & Carotta, S. (2013). Regulation of murine natural killer cell commitment. Frontiers in immunology, 4, 14.

8.López-Soto, A., Gonzalez, S., Smyth, M. J., & Galluzzi, L. (2017). Control of metastasis by NK cells. Cancer cell, 32(2), 135-154.

9.Lee, S. C., Shimasaki, N., Lim, J. S., Wong, A., Yadav, K., Yong, W. P., … & Campana, D. (2020). Phase I Trial of Expanded, Activated Autologous NK-cell Infusions with Trastuzumab in Patients with HER2-positive CancersPhase I Trial of NK-cell Therapy in HER2-positive Cancers. Clinical Cancer Research, 26(17), 4494-4502.

10.Darwich, A., Silvestri, A., Benmebarek, M. R., Mouriès, J., Cadilha, B., Melacarne, A., … & Rescigno, M. (2021). Paralysis of the cytotoxic granule machinery is a new cancer immune evasion mechanism mediated by chitinase 3-like-1. Journal for Immunotherapy of Cancer, 9(11).

11.Rak, G. D., Mace, E. M., Banerjee, P. P., Svitkina, T., & Orange, J. S. (2011). Natural killer cell lytic granule secretion occurs through a pervasive actin network at the immune synapse. PLoS biology, 9(9), e1001151.

12.Sanborn, K. B., Mace, E. M., Rak, G. D., Difeo, A., Martignetti, J. A., Pecci, A., … & Orange, J. S. (2011). Phosphorylation of the myosin IIA tailpiece regulates single myosin IIA molecule association with lytic granules to promote NK-cell cytotoxicity. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 118(22), 5862-5871.

13.Mentlik, A. N., Sanborn, K. B., Holzbaur, E. L., & Orange, J. S. (2010). Rapid lytic granule convergence to the MTOC in natural killer cells is dependent on dynein but not cytolytic commitment. Molecular biology of the cell, 21(13), 2241-2256.

14. Brown, A. C., Oddos, S., Dobbie, I. M., Alakoskela, J. M., Parton, R. M., Eissmann, P., … & Davis, D. M. (2011). Remodelling of cortical actin where lytic granules dock at natural killer cell immune synapses revealed by super-resolution microscopy. PLoS biology, 9(9), e1001152.

15.Jiang, Z., Li, J., Chen, J., Liu, Y., Wang, K., Nie, J., … & Chen12, X. (2022). Chinese society of clinical oncology (CSCO) breast cancer guidelines 2022. Transl Breast Cancer Res, 3, 13.

16.Liang, Shuzhen, Kecheng Xu, Lizhi Niu, Xiaohua Wang, Yingqing Liang, Mingjie Zhang, Jibing Chen, and Mao Lin. “Comparison of autogeneic and allogeneic natural killer cells immunotherapy on the clinical outcome of recurrent breast cancer.” OncoTargets and therapy 10 (2017): 4273.

Future Clinic

THÔNG TIN SỨC KHOẺ

Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư vú

10/07/2023 Future Clinic

Liên hệ với chúng tôi

Điện thoại

Email