Điều trị bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin (CEP) bằng máu dây rốn
Điều trị bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin (CEP) bằng máu dây rốn
Các tế bào hồng cầu trong máu chịu trách nhiệm vận chuyển oxy từ phổi đến các mô của cơ thể. Các mô này tạo ra năng lượng thông qua oxy và thải ra carbon dioxide (CO2), chất thải này cũng được hồng cầu vận chuyển đến phổi để đi ra ngoài [1,2]. Trong một số trường hợp hiếm gặp, cơ thể không có khả năng tạo ra phân tử heme là một loại thành phần trong hemoglobin, phân tử heme được cấu thành từ 2 thành phần là porphyrin và sắt [3]. Chức năng quan trọng chính là đảm nhiệm trong vận chuyển oxy, tạo tế bào hồng cầu mang oxy [2]. Để tạo ra phân tử heme thì cơ thể phải trải qua nhiều quá trình, khi thiếu các enzymes của quá trình này sẽ gây ra rối loạn chuyển hóa porphyrin (CEP) hay bệnh Gunther [4].
Để điều trị và giảm thiểu sự gây hại của CEP đối với người bệnh, các phương pháp truyền máu lâu dài, tránh tiếp xúc ánh sáng, hay ghép tủy xương đã được sử dụng. Tuy nhiên, do một số tính chất của từng phương pháp vẫn còn tiềm ẩn các nguy cơ tử vong và chưa thực sự đạt hiệu quả do biến chứng sau điều trị. Phương pháp điều trị bệnh vẫn đang được tìm kiếm thêm [5]. Ghép tế bào gốc máu và sử dụng liệu pháp gen đang được các tổ chức đánh giá cao trong việc điều trị bệnh CEP [3].
Đặc điểm của bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin (CEP)
Rối loạn chuyển hóa porphyrin hồng cầu bẩm sinh (CEP), hay bệnh Günther, là một lỗi chuyển hóa bẩm sinh do thiếu hụt uroporphyrinogen III synthase (UROS), enzyme thứ tư của con đường sinh tổng hợp heme [6]. Khiếm khuyết enzyme này gây ra sự tích tụ đồng phân I porphyrin trong hồng cầu, da và mô, tạo ra nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau [7]. Các trường hợp nghiêm trọng được đặc trưng bởi sự nhạy cảm cực độ với ánh sáng, gây ra sẹo và loét, thiếu máu tán huyết làm giảm tuổi thọ [6,8]. CEP được gây ra bởi đột biến gen UROS và một trong những dạng bệnh nghiêm trọng nhất có liên quan đến sự thay thế cysteine thành arginine ở dư lượng 73 của protein (C73R).
Bệnh khởi phát ở giai đoạn sơ sinh hoặc giai đoạn đầu của thai kỳ. Biểu hiện đầu tiên thường là nước tiểu có màu từ hồng đến đỏ sẫm. Thiếu máu tán huyết là tình trạng phổ biến và có thể từ nhẹ đến nặng, một số người bị ảnh hưởng cần phải truyền máu mãn tính. Sự lắng đọng porphyrin có thể dẫn đến loét và sẹo giác mạc, răng đổi màu nâu đỏ (erythrodontia), mất xương và/hoặc giãn nở tủy xương [8]. Tuy nhiên, phổ kiểu hình rất rộng và dao động từ phù thai không miễn dịch trong tử cung đến bệnh khởi phát muộn với biểu hiện nhẹ ở da ở tuổi trưởng thành [7]. Để chẩn đoán CEP trong một mẫu thường được gợi ý bằng cách xác định các biến thể gây bệnh song song trong UROS và – trong một số trường hợp hiếm hoi – bằng cách xác định biến thể gây bệnh xuất huyết trong gen liên kết X GATA1 [9].
Người bệnh cần theo dõi các chỉ số huyết học để đánh giá tình trạng tan máu mỗi 6 tháng [10]. Ở những người được truyền máu, theo dõi tình trạng tan máu thường xuyên hơn và tình trạng quá tải sắt, theo dõi chức năng gan và vitamin D sau sáu đến mười hai tháng. Ngoài ra cần tránh ánh nắng mặt trời và tia UV [7]. Trong điều trị các biểu hiện lâm sàng của CEP hiện nay, không có phương pháp điều trị nào được FDA phê chuẩn đối với CEP hoặc phương pháp điều trị cụ thể đối với chứng nhạy cảm với ánh sáng [10].
Tại thời điểm hiện tại, hiệu quả duy nhất là ngăn ngừa phồng rộp bằng cách tránh ánh nắng mặt trời và tiếp xúc với ánh sáng, bao gồm cả tia cực tím thông qua kính cửa sổ hoặc phát ra từ các nguồn sáng nhân tạo. Vì vậy trong trường hợp này, bệnh nhân nên sử dụng quần áo bảo hộ, kính râm, màng bảo vệ cửa sổ, bóng đèn sợi đốt màu đỏ, màn lọc đèn huỳnh quang và kem chống nắng có chứa oxit kẽm hoặc oxit titan [11]. Khi đã có tổn thương trên da, sự chăm sóc là cần thiết để ngăn ngừa nhiễm trùng các mụn nước đã hở, cần can thiệp phẫu thuật, truyền máu được sử dụng khi tan máu xảy ra [10].
Ghép tế bào gốc tạo máu trong điều trị bệnh rối loạn chuyển hóa hồng cầu porphyrin (CEP)
Điều trị triệu chứng về cơ bản bao gồm việc tránh hoàn toàn ánh sáng nhìn thấy được vì đây là cách duy nhất để tránh tổn thương da. Truyền hồng cầu nhiều lần và cắt lách cũng có thể được sử dụng để làm giảm tổng hợp heme nội sinh và giảm kích thích tạo hồng cầu. Truyền máu cũng có thể có lợi bằng cách cung cấp một nguồn cung cấp tạm thời, ngoại sinh của enzyme bình thường [12-14]. Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là phương pháp chính nhằm thay thế nguồn enzyme khiếm khuyết trong tủy xương là cách điều trị duy nhất hiện có. Không quá phụ thuộc vào quy trình cấy ghép, HSCT để điều trị các bệnh bẩm sinh thường mô tả chi tiết về quá trình tiến triển của bệnh, vì một số triệu chứng có thể không được cải thiện hoặc có thể chỉ được cải thiện một phần nhờ việc cung cấp enzyme qua các tế bào tạo máu [14]. Ngoài ra, một số triệu chứng nhất định chưa được biết đến trong quá trình diễn biến tự nhiên của bệnh có thể xuất hiện về lâu dài thông qua việc kéo dài tuổi thọ của người nhận cấy ghép [13].
Bằng chứng về khái niệm được đưa ra vào năm 1991 bởi Kauffman và cộng sự, người đã thành công trong việc điều chỉnh hoạt động UROS trong tế bào tạo máu, nhưng bệnh nhân đã chết vì biến chứng nhiễm trùng [13]. Năm năm sau, Thomas và cộng sự đã báo cáo HSCT thành công đầu tiên ở một cô gái trẻ mắc dạng CEP nặng [14]. Kể từ đó, hơn 20 trường hợp sử dụng HSCT cho CEP khác đã được báo cáo [12]. CEP chỉ được điều trị thành công bằng cách ghép các tiền chất tạo máu. Ghép tủy xương (BMT) hay ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là phương pháp điều trị duy nhất cho CEP và nên được xem xét ở trẻ em có tình trạng liên quan đến da và huyết học nghiêm trọng [7]. Cũng như các chỉ định khác cho HSCT, việc lựa chọn bệnh nhân và thời gian thực hiện HSCT đang được tối ưu hóa. Katugampola và cộng sự cho rằng nên xem xét HSCT ở bệnh nhi mắc CEP bị thiếu máu tán huyết hoặc giảm tiểu cầu tiến triển, có triệu chứng và tùy thuộc vào tình trạng của gan của trẻ [15].
Đặc điểm tế bào gốc tạo máu trong máu dây rốn và điều trị CEP thông qua máu dây rốn
Máu cuống rốn được thu thập từ nhau thai và dây rốn sau sinh là nguồn tế bào gốc tạo máu (HSC) phong phú và là giải pháp thay thế cho ghép tủy xương [16]. Mariańska và cộng sự đã báo cáo rằng các tế bào máu cuống rốn khác với các tế bào tương tự của chúng trong máu ngoại vi hoặc tủy xương, cả về thành phần, số lượng và đặc tính [17]. UCB với hai ưu điểm khác biệt, một là khả năng dung nạp tương đối của sự chênh lệch HLA, và hai là có thể bảo quản lạnh, có sẵn với thời gian cấy ghép linh hoạt [18]. Như vậy, máu dây rốn là nguồn cấy ghép tế bào tiền thân tạo máu có nhiều tiềm năng và là nguồn thay thế duy nhất dành cho tủy xương ở thời điểm hiện tại.
Một nghiên cứu trên trẻ em sơ sinh bị CEP được ghép máu dây rốn đã được Badcock và cộng sự [19] báo cáo cho ra kết quả như sau: Trẻ sơ sinh đã tăng đáng kể protoporphyrin tự do trong hồng cầu và tổng porphyrin trong huyết tương so với các giá trị từ nhóm đối chứng bình thường. Cả nồng độ ferritin trong huyết tương và chì trong máu ở trẻ sơ sinh đều ở mức bình thường, không bị ảnh hưởng bởi bất kỳ yếu tố liên quan đến sự giảm lượng sắt dự trữ ở người mẹ. Sau 6 tháng tuổi, trẻ sơ sinh vẫn không có các triệu chứng ở da. Có thể phải mất một thời gian trước khi hiện tượng nhạy cảm ánh sáng xảy ra nếu có, trong khi đó có thể tránh hoặc giảm biểu hiện lâm sàng thông qua việc tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, sử dụng kem chống nắng tại chỗ.
Ngoài ra, có một báo cáo về ghép HSCT đối với một trường hợp trẻ sơ sinh nam có các triệu chứng nghiêm trọng sau khi được chẩn đoán mắc CEP với đột biến C73R. Cậu bé đã trải qua ca ghép đồng loài thành công không phù hợp HLA lúc 7 tháng tuổi. Tình trạng thiếu máu tán huyết đã được khắc phục và việc sản xuất quá mức porphyrin đã giảm đáng kể. Bệnh nhân vẫn không có triệu chứng sau 1 năm. Trường hợp mới này xác nhận rằng những bệnh nhân mắc CEP nặng có biểu hiện tích cực từ việc ghép tế bào gốc tạo máu sớm sau sinh [8].
Như vậy, ghép tế bào gốc tạo máu có nguồn gốc từ máu dây rốn đang mang lại những lợi ích to lớn và tiềm năng trong điều trị CEP. Mặc dù, đã có những thử nghiệm lâm sàng thành công bước đầu nhưng không có những đánh giá về mức độ nhiễm trùng sau cấy ghép nên vẫn cần thêm những nghiên cứu để đánh giá tính an toàn và phù hợp với từng ca bệnh.
Nguồn tham khảo
[1] American Association for Clinical Chemistry/Lab Tests Online. Red Blood Cell Count (RBC). (https://labtestsonline.org/tests/red-blood-cell-count-rbc) Accessed 9/3/2021
[2] Function of Red Blood Cells (https://my.clevelandclinic.org/health/body/21691-function-of-red-blood-cells)
[3] Porphyria (https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/porphyria/symptoms-causes/syc-20356066)
[4] Rối loạn chuyển hóa Porphyrin: Nguyên nhân, chẩn đoán và điều trị (https://www.vinmec.com/vi/tin-tuc/thong-tin-suc-khoe/suc-khoe-tong-quat/roi-loan-chuyen-hoa-porphyrin-nguyen-nhan-chan-doan-va-dieu-tri/)
[5] Congenital Erythropoietic Porphyria (CEP) (https://porphyriafoundation.org/for-patients/types-of-porphyria/)
[6] Besnard, C., Schmitt, C., Galmiche-Rolland, L., Debray, D., Fabre, M., Molina, T., … & Frémond, M. L. (2020). Bone marrow transplantation in congenital erythropoietic porphyria: sustained efficacy but unexpected liver dysfunction. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 26(4), 704-711.
[7] Erwin, A., Balwani, M., & Desnick, R. J. (2021). Congenital erythropoietic porphyria.
[8] Martinez Peinado, C., Diaz de Heredia, C., To‐Figueras, J., Arias‐Santiago, S., Nogueras, P., Elorza, I., … & Herrero, C. (2013). Successful treatment of congenital erythropoietic porphyria using matched unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Pediatric Dermatology, 30(4), 484-489.
[9] KE, A. (2001). Disorders of heme biosynthesis: X-linked sideroblastic anemia and the porphyrias. The metabolic and molecular bases of inherited disease, 2991-3062.
[10] Bickers, D. R. (1987). The dermatologic manifestations of human porphyria. Annals of the New York Academy of Sciences, 514(1), 261-267.
[11] Bishop DF, Johansson A, Phelps R, Shady AA, Ramirez MC, Yasuda M, Caro A, Desnick RJ. Uroporphyrinogen III synthase knock-in mice have the human congenital erythropoietic porphyria phenotype, including the characteristic light-induced cutaneous lesions. The American Journal of Human Genetics. 2006 Apr 1;78(4):645-58.
[12] Besnard C, Schmitt C, Galmiche-Rolland L, Debray D, Fabre M, Molina T, Gouya L, Ged C, Castelle M, Cavazzana M, Magrin E. Bone marrow transplantation in congenital erythropoietic porphyria: sustained efficacy but unexpected liver dysfunction. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2020 Apr 1;26(4):704-11.
[13] Kauffman L, Evans DI, Stevens RF, Weinkove C. Bone-marrow transplantation for congenital erythropoietic porphyria. The Lancet. 1991 Jun 22;337(8756):1510-1.
[14] Thomas C, Ged C, Nordmann Y, de Verneuil H, Pellier I, Fischer A, Blanche S. Correction of congenital erythropoietic porphyria by bone marrow transplantation. The Journal of pediatrics. 1996 Sep 1;129(3):453-6.
[15] Katugampola RP, Anstey AV, Finlay AY, Whatley S, Woolf J, Mason N, Deybach JC, Puy H, Ged C, de Verneuil H, Hanneken S. A management algorithm for congenital erythropoietic porphyria derived from a study of 29 cases. British Journal of Dermatology. 2012 Oct 1;167(4):888-900.
[16] Hordyjewska A, Popiołek Ł, Horecka A. Characteristics of hematopoietic stem cells of umbilical cord blood. Cytotechnology. 2015 May;67:387-96.
[17] Marianska B. The transplantation of hematopoietic stem cells present in peripheral blood and umbilical cord blood. Nowa Med. 1997;4:7-9.
[18] BARKER, Juliet N., et al. Availability of cord blood extends allogeneic hematopoietic stem cell transplant access to racial and ethnic minorities. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2010, 16.11: 1541-1548.
[19] Badcock NR, Szep DA. Diagnosis of erythropoietic protoporphyria using cord blood. Annals of clinical biochemistry. 1996 Jan;33(1):73-4.