Điều trị bệnh rối loạn lưu trữ Lysosome bằng máu dây rốn
Lysosome (tiêu thể) chứa các enzyme dị hóa đa dạng, là bào quan dưới mức tế bào chịu trách nhiệm về quá trình tiêu hoá nội bào, tiêu hoá các sản phẩm qua chuyển hóa trung gian [1]. Bệnh rối loạn dự trữ lysosome (Lysosomal Storage Diseases, viết tắt là LSDs) là một nhóm không đồng nhất của nhiều rối loạn di truyền hiếm gặp đặc trưng bởi sự tích tụ của các đại phân tử không “tiêu” hay chỉ được “tiêu hóa” một phần gây ra các hậu quả về chuyển hóa và cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng tế bào và các bất thường về hình thái và chức năng trên lâm sàng [2]. Sinh lý bệnh của tình trạng này rất phức tạp, ảnh hưởng đến một số hệ cơ quan và liên quan đến hệ thần kinh trong phần lớn các trường hợp [3]. Hiện tại, các phương pháp này nhằm mục đích giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng hoặc trì hoãn sự tiến triển của bệnh nhưng không mang lại phương pháp chữa trị hoàn toàn [1]. Các phương pháp điều trị chính bao gồm liệu pháp thay thế Enzyme, ghép tủy xương, liệu pháp giảm chất nền, sử dụng người đi kèm phân tử và liệu pháp gen [2].
Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) đang là phương pháp tiềm năng và phát triển vượt bậc trong điều trị LSD. Có 2 nguồn cấy ghép tế bào gốc tạo máu chính là tuỷ xương và máu dây rốn [4]. Tương tự tuỷ xương, máu dây rốn cũng chứa lượng tế bào gốc tạo máu vô cùng phong phú. Ngoài ra, máu dây rốn cũng có nhiều đặc tính nổi bật và vượt trội hơn so với tuỷ xương. Tế bào gốc từ máu dây rốn được sử dụng rộng rãi và đang thay thế nhanh chóng tủy xương do tính dễ dàng, nhanh chóng và khả năng thành công cao hơn [5].
Đặc điểm của bệnh rối loạn dự trữ lysosome
Bệnh hoặc rối loạn lưu trữ lysosome (LSD) là tình trạng di truyền hiếm gặp gây ra sự tích tụ các chất độc hại trong tế bào [2]. Bệnh lưu trữ lysosomal thường xuất hiện trong thời kỳ mang thai hoặc ngay sau khi sinh. Hiếm gặp hơn là người lớn có thể phát triển LSD [6]. Mọi người thường gặp những trường hợp nặng hơn khi LSD bắt đầu sớm và những trường hợp nhẹ hơn khi LSD bắt đầu muộn hơn [2]. Bản chất của enzyme lysosome là phân hủy các đại phân tử, hoặc phân tử từ chính bản thân tế bào (ví dụ, các thành phần cấu trúc tế bào được tái sử dụng) hoặc từ bên ngoài tế bào [7]. Các khiếm khuyết hoặc thiếu hụt enzyme lysosome (hoặc các thành phần lysosome khác) có thể dẫn đến sự tích tụ các chất chuyển hóa không bị phân huỷ từ đó sinh ra bệnh rối loạn dự trữ lysosome [5].
Đặc điểm của bệnh rối loạn dự trữ lysosome
Vì có nhiều thiếu hụt đặc hiệu, nên các bệnh dự trữ thường được phân nhóm theo sinh hóa bởi chất chuyển hóa tích tụ [8]. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy hơn 50 bệnh lưu trữ lysosoma [7]. Nói chung, có ba loại LSD chính dựa trên loại enzyme bị thiếu. Ba loại chính bao gồm: (i) Lipidose: loại này xảy ra khi cơ thể thiếu enzyme để phân hủy chất béo; (ii) Mucopolysaccharidosis: loại này xảy ra khi cơ thể thiếu enzyme để phá vỡ các phân tử đường phức tạp (glycosaminoglycan); (iii) Sphingolipidoses: loại này xuất phát từ việc không có đủ enzyme để phân hủy các chất béo loại có base hình cầu (sphingolipids). Nổi bật là mucopolysaccharidosis và sphingolipidoses thường ghi nhận số trường hợp mắc nhiều hơn [1]. Ngoài ra, còn một số loại LSD khác như: bệnh batten, bệnh loạn dưỡng cystine, bệnh danon, bệnh pompe [8].
Nguyên nhân chính gây ra bệnh là các rối loạn chuyển hóa di truyền, hầu hết các LSD là rối loạn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Ngoài ra, bệnh rối loạn lưu trữ lysosome cũng có thể được kích hoạt bởi: một số phản ứng gây viêm đặc hiệu, sự tương tác giữa các sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất (gốc tự do) và cơ thể (stress oxy hóa) [2]. Để chẩn đoán bệnh nhân mắc LSD xét nghiệm enzyme thường là xét nghiệm ban đầu, nhưng phân tích di truyền về các đột biến gen sẽ tăng thêm độ chính xác [9]. Các cơ sở y tế có thể sử dụng các xét nghiệm sàng lọc trước sinh như chọc ối nhằm tìm kiếm loại enzyme bị thiếu [2]. Ở trẻ em và người lớn các xét nghiệm được đề xuất bao gồm: Xét nghiệm máu, để kiểm tra nồng độ enzyme, xét nghiệm di truyền, để tìm kiếm những thay đổi (đột biến) trong gen của bạn, xét nghiệm nước tiểu (phân tích nước tiểu), để đo mức độ các chất mà enzyme thường tác động lên (cơ chất). Có nhiều kỹ thuật điều trị hiện đại cho những tình trạng này. Khi phát hiện bệnh và điều trị sớm trước khi tổn thương nội tạng xuất hiện, các liệu pháp này có khả năng ngăn ngừa tổn thương, cải thiện chất lượng cuộc sống và tăng tuổi thọ [2].
Hiện nay, để điều trị LSD các phương pháp phổ biến bao gồm: Liệu pháp thay thế enzyme (ERT); liệu pháp giảm chất nền (SRT); liệu pháp gen (GT); liệu pháp đi kèm dược lý (PCT) [10]. Những tiến bộ điều trị trong thập kỷ đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc cải thiện tuổi thọ và chất lượng cuộc sống, nhưng điều này cho đến nay vẫn còn những mặt hạn chế. Không có cách chữa trị hoàn toàn rối loạn lưu trữ lysosome [10]. Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) nổi lên nhưng một phương pháp mới trong y học tái tạo mang lại tiềm năng điều trị và những hứa hẹn mới trong bệnh LSD [11]. Mục đích chính của việc sử dụng tế bào gốc là để giúp sản xuất enzyme còn thiếu [2]. Cấy ghép tế bào gốc cũng có thể làm giảm viêm và tổn thương mô [10].
Cấy ghép tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn để điều trị rối loạn lưu trữ Lysosome (LSD)
Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) trong hơn 10 năm qua, đã được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân mắc chứng rối loạn chuyển hóa di truyền không giới hạn ở hệ thống tạo máu – ví dụ, rối loạn lưu trữ lysosome và các bệnh liên quan đến peroxisome [12]. Cấy ghép tủy xương (BMT) là liệu pháp thích hợp trong HSCT nhưng lại gây ra nhiều các tác dụng phụ như nhiễm trùng, đào thải cấy ghép và khó khăn trong việc tìm được người phù hợp HLA [13]. Từ đó, các nguồn ghép thay thế đã được tìm hiểu.
Máu dây rốn (UCB) được thu thập từ nhau thai và dây rốn sau sinh là nguồn tế bào gốc tạo máu (HSC) phong phú và là giải pháp thay thế cho ghép tủy xương [14]. Ghép máu dây rốn (UCBT) đã trở thành nguồn hiến tặng thay thế được chấp nhận trong trường hợp không có anh chị em ruột phù hợp hoặc người hiến không tương thích [15]. Ngoài ra máu dây rốn đã được chứng minh là có thành phần tế bào, số lượng và đặc tính vượt trội hơn hẳn so với tuỷ xương [16]. UCB với hai ưu điểm khác biệt, một là khả năng dung nạp tương đối của sự chênh lệch HLA, và hai là có thể bảo quản lạnh, có sẵn với thời gian cấy ghép linh hoạt [17]. Trong 8 năm qua, ghép tế bào gốc máu dây rốn đã nổi lên như một lựa chọn khả thi để phục hồi tủy. Ca ghép tế bào gốc máu dây rốn thành công đầu tiên được thực hiện ở một bệnh nhân mắc bệnh thiếu máu Fanconi. Kể từ đó, một số bệnh nhân mắc bệnh liên quan đến tủy không ác tính đã được cấy ghép [14]. Từ kinh nghiệm thu thập được cho thấy nguy cơ GVHD sau ghép tế bào gốc máu dây rốn thấp hơn đáng kể so với nguy cơ liên quan đến ghép tủy xương [18].
Nghiên cứu ứng dụng máu dây rốn trong điều trị hội chứng rối loạn lưu trữ lysosome
Những tế bào gốc này có thể di chuyển đến các cơ quan khác nhau, bao gồm cả não và biệt hóa thành các tế bào của các mô tương ứng và liên tục tạo ra lượng enzyme bị thiếu hụt [1]. Đầu tiên, việc thay thế các tế bào thiếu enzyme bằng các tế bào bình thường là rất quan trọng, đặc biệt đối với các bệnh trong đó hệ thống tế bào đơn nhân bị ảnh hưởng chủ yếu, ví dụ như bệnh Gaucher [2]. Sau HSCT, các đại thực bào có khả năng hoạt động về mặt enzyme của người cho dần dần thay thế các đại thực bào của người nhận vốn chứa rất nhiều vật liệu lưu trữ không được chuyển hóa [19]. Tiếp đến, enzyme được chuyển từ các tế bào có nguồn gốc từ máu dây rốn bình thường về mặt enzyme đến các tế bào bị thiếu hụt bằng cách tiếp xúc trực tiếp giữa tế bào và tế bào [20]. Quá trình chuyển giao này đã được báo cáo sau khi nuôi cấy các bạch cầu và đại thực bào với các nguyên bào sợi bị thiếu [21]. Liệu một hình thức chuyển enzyme tương tự bằng tiếp xúc giữa tế bào và tế bào có xảy ra in vivo hay không vẫn chưa rõ ràng, nhưng nếu có thì sự tương tác có thể sẽ chỉ giới hạn ở các mô giàu tế bào có nguồn gốc từ tủy xương như lá lách, gan, phổi và da [1].
HSCT cũng có thể có hiệu quả thông qua việc giải phóng enzyme vào huyết tương – ví dụ, bằng cách làm tan rã các tế bào bạch cầu có nguồn gốc từ người hiến [1]. Trong mô hình động vật và trong các nghiên cứu trên bệnh nhân, sự gia tăng enzyme tuần hoàn đã được báo cáo [22]. Enzyme tuần hoàn có thể được hấp thụ bởi các tế bào thiếu enzyme [21]. Cơ chế quan trọng cuối cùng có thể là sự chênh lệch nồng độ của sản phẩm lưu trữ giữa các mô và khoang huyết tương, có thể là kết quả của sự phá vỡ chất nền tuần hoàn bởi enzyme lysosome trong tế bào bạch cầu và đại thực bào mô có nguồn gốc từ người hiến. Đã có báo cáo về việc cải thiện tình trạng phì đại nội tạng và bảo tồn chức năng nhận thức thần kinh [22]. Trong một số phác đồ điều trị vì quá trình cấy ghép cần có thời gian, nên chức năng nhận thức thần kinh có thể suy giảm sớm sau HSCT, và liệu pháp enzyme (ERT) đóng vai trò như một liệu pháp bắc cầu trong giai đoạn này. Phương thức tuần tự ERT-HSCT này đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc ở một số bệnh nhân LSD [23]. May mắn thay, ERT không làm giảm bớt lợi ích của HSCT dưới bất kỳ hình thức nào. Tuy nhiên, ở một số ca bệnh HSCT đã không thành công ở LSD, nhưng người ta không thể kết luận kết quả do sự chậm trễ trong việc bắt đầu điều trị trong những tình trạng này. Với tình trạng này, các nghiên cứu lâm sàng để hiểu rõ cơ chế tác động và tối ưu hoá quá trình cấy ghép là rất cần thiết [1].
Như vậy, máu dây rốn mang tiềm năng ứng dụng to lớn đối với LSD. Tuy nhiên, vẫn cần thêm các nghiên cứu lâm sàng và các nghiên cứu đánh giá tình trạng bệnh nhân nhằm tối ưu lợi ích của máu dây rốn mang lại cho các bệnh nhân LSD.
Nguồn tham khảo
[1] Overview of Lysosomal Storage Disorders (https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/overview-of-lysosomal-storage-disorders)
[2] RAJKUMAR, Venkatraman; DUMPA, Vikramaditya. Lysosomal storage disease. 2020.
[3] PLATT, Frances M., et al. Lysosomal storage diseases. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4.1: 27.
[4] DEMIRIZ, Itır Sirinoglu; TEKGUNDUZ, Emre; ALTUNTAS, Fevzi. What is the most appropriate source for hematopoietic stem cell transplantation? Peripheral stem cell/bone marrow/cord blood. Bone marrow research, 2012, 2012.
[5] WHITE, Jamie L., et al. A comparison of bone marrow and cord blood mesenchymal stem cells for cartilage self-assembly. Tissue Engineering Part A, 2018, 24.15-16: 1262-1272.
[6] DONIDA, Bruna, et al. Oxidative damage and redox in Lysosomal Storage Disorders: Biochemical markers. Clinica Chimica Acta, 2017, 466: 46-53.
[7] Merck Manual Consumer Version. Overview of Lysosomal Storage Disorders (https://www.merckmanuals.com/home/children-s-health-issues/hereditary-metabolic-disorders/overview-of-lysosomal-storage-disorders)
[8] Lysosomal Storage Diseases (https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/23383-lysosomal-storage-diseases)
[9] National Organization for Rare Disorders (NORD). Lysosomal Storage Disorders (https://rarediseases.org/rare-diseases/lysosomal-storage-disorders/)
[10] Pinto e Vairo F, Málaga DR, Kubaski F, et al. Precision Medicine for Lysosomal Disorders (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7463721/). Biomolecules. 2020 Aug 5;10(8):1110.
[11] HOOGERBRUGGE, P. M., et al. Allogeneic bone marrow transplantation for lysosomal storage diseases. The Lancet, 1995, 345.8962: 1398-1402.
[12] Parenti G, Medina DL, Ballabio A. The rapidly evolving view of lysosomal storage diseases (https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202012836). EMBO Mol Med. 2021 Feb 5;13(2):e12836.
[13] Side Effects of a Bone Marrow Transplant (https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/bone-marrowstem-cell-transplantation/side-effects-bone-marrow-transplant-stem-cell-transplant)
[14] DOTSON, Jennifer L.; LEBOWICZ, Yehuda. Myelodysplastic syndrome. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2022.
[15] BARTENSTEIN, Matthias; DEEG, H. Joachim. Hematopoietic stem cell transplantation for MDS. Hematology/Oncology Clinics, 2010, 24.2: 407-422.
[16] HORDYJEWSKA, Anna; POPIOŁEK, Łukasz; HORECKA, Anna. Characteristics of hematopoietic stem cells of umbilical cord blood. Cytotechnology, 2015, 67: 387-396.
[17] BARKER, Juliet N., et al. Availability of cord blood extends allogeneic hematopoietic stem cell transplant access to racial and ethnic minorities. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2010, 16.11: 1541-1548.
[18] RUUTU, Tapani, et al. Intensive chemotherapy of poor prognosis myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia following MDS with idarubicin and cytarabine. Leukemia research, 1997, 21.2: 133-138.
[19] YSSELSTEIN, Daniel; SHULMAN, Joshua M.; KRAINC, Dimitri. Emerging links between pediatric lysosomal storage diseases and adult parkinsonism. Movement Disorders, 2019, 34.5: 614-624.
[20] DONIDA, Bruna, et al. Oxidative damage and redox in Lysosomal Storage Disorders: Biochemical markers. Clinica Chimica Acta, 2017, 466: 46-53.
[21] SCHULTZ, Mark L., et al. Clarifying lysosomal storage diseases. Trends in neurosciences, 2011, 34.8: 401-410.
[22] STIRNEMANN, Jérôme, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. International journal of molecular sciences, 2017, 18.2: 441.
[23] HOPKINS, Patrick V., et al. Incidence of 4 lysosomal storage disorders from 4 years of newborn screening. JAMA pediatrics, 2018, 172.7: 696-697.