Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng (CRC) là một nguyên nhân gây tử vong cao trong các bệnh liên quan đến ung thư. Ở chẩn đoán ban đầu, khoảng một phần tư số bệnh nhân CRC đang ở giai đoạn tiến triển [1]. Hàng năm, ước tính ung thư đại trực tràng chiếm khoảng 147.950 trường hợp mắc và 53.200 trường hợp tử vong ở Hoa Kỳ, ở Việt Nam, có 14.733 ca mắc mới và tử vong hơn 7.000 ca (theo thống kê năm 2018). Tỷ lệ mắc bệnh tăng mạnh trong khoảng từ 40 đến 50 tuổi. Nhìn chung, hơn một nửa số trường hợp xảy ra ở trực tràng, đại tràng, và 95% là ung thư biểu mô tuyến. Ung thư đại trực tràng ở nam giới phổ biến hơn so với nữ giới [2].

TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư đại trực tràng – PDF

Hình 1: Ung thư đại trực tràng – CRC

Căn nguyên của ung thư đại trực tràng

CRC thường xảy ra dưới dạng biến đổi bên trong polyp tuyến. Khoảng 80% số trường hợp là đơn lẻ và 20% có phần yếu tố di truyền. Các yếu tố nguy cơ bao gồm viêm đại tràng thể loét mạn tính và viêm đại tràng Crohn (Hình 1). Nguy cơ ung thư tăng lên theo thời gian của các rối loạn này. Bệnh nhân có tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng tăng cao do ăn chế độ ăn ít chất xơ, nhiều đạm động vật, chất béo và carbohydrate tinh chế. Các chất gây ung thư có thể có trong chế độ ăn uống nhưng có nhiều khả năng được tạo ra do tác động của vi khuẩn đối với các chất trong chế độ ăn uống hoặc các chất bài tiết từ mật hoặc từ ruột, cơ chế chính xác vẫn chưa được chứng minh. Ung thư đại trực tràng lan rộng trực tiếp qua thành ruột, di căn theo đường máu, di căn hạch lympho khu vực và lan ra quanh dây thần kinh [3,4].

Các triệu chứng điển hình của ung thư đại trực tràng

CRC thường phát triển chậm và sau một thời gian dài trôi qua mới có biểu hiện triệu chứng khi kích thước u đủ lớn. Các triệu chứng phụ thuộc vào vị trí tổn thương, loại, mức độ và các biến chứng. Trong ung thư đại trực tràng, triệu chứng ban đầu thường gặp nhất là đại tiện ra máu. Bất cứ khi nào có chảy máu trực tràng, ngay cả khi có trĩ hoặc bệnh túi thừa đã biết trước, ung thư đang cùng tồn tại phải được loại bỏ. Có thể có cảm giác buốt mót hoặc cảm giác đại tiện không hết phân, đau nhiều quanh hậu môn. Một số bệnh nhân có biểu hiện đầu tiên là các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh di căn (ví dụ: gan to, cổ chướng, sưng hạch thượng đòn) [3,4].

Phương pháp đang được áp dụng để điều trị ung thư đại trực tràng

Phẫu thuật và hóa trị liệu là phương pháp điều trị chính cho CRC, tuy nhiên, hiệu quả của chúng không đạt yêu cầu ở những bệnh nhân di căn. Hiệu quả kém này có thể là do hệ thống miễn dịch bị ức chế, thiếu hoạt động chống khối u hiệu quả [5]. Hệ thống miễn dịch của con người bao gồm nhiều tế bào miễn dịch. Trong số này, các tế bào lympho T, tế bào lympho B và tế bào giết tự nhiên (NK) tạo thành một thành phần quan trọng của phản ứng miễn dịch chống khối u của vật chủ. Những tế bào này đóng vai trò quan trọng trong việc bắt đầu, phát triển và tiến triển của bệnh ung thư. Chúng cũng được coi là mục tiêu tiềm năng trong liệu pháp miễn dịch và nghiên cứu dấu ấn sinh học lâm sàng (Hình 2) [6,7].

Các tế bào NK là các tế bào lympho gây độc tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Chúng tiêu diệt các tế bào đích mà không cần trình diện kháng nguyên trước và tham gia vào việc điều phối phản ứng miễn dịch thích ứng [8,9]. Điều này cho thấy rằng những tế bào này có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học để theo dõi hệ thống miễn dịch. Các chẩn đoán tiên lượng cho bệnh nhân dựa trên tế bào NK đã được mô tả trong một số bệnh ung thư. Ví dụ, số lượng tế bào NK thấp trong máu ngoại vi được phát hiện có liên quan đến kết quả không tốt ở những bệnh nhân ung thư hạch dạng nang đang được điều trị dựa trên kháng thể [10]. 

Vì các tế bào NK có độc tính chống khối u tự nhiên, liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên tế bào NK có thể được sử dụng theo phương pháp bổ sung hoặc kết hợp với các tác nhân chống ung thư khác. Mặc dù vẫn phải tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để thiết lập liệu pháp tế bào NK như một hình thức trị liệu hợp pháp, nhưng tế bào NK có tiềm năng trở thành một sản phẩm ‘có sẵn’ có thể thay đổi mô hình phương thức điều trị ung thư hiện tại trong tương lai gần.

Hình 2: Phương pháp trị liệu miễn dịch dựa trên tế bào NK cho bệnh ung thư

Hợp tác giữa NK và tế bào T trong quá trình phát triển lâm sàng ung thư đại trực tràng

Gần đây, các nghiên cứu đã tập trung vào việc điều tra tác động lâm sàng của tế bào NK trong tiên lượng cho bệnh nhân CRC. Một nghiên cứu trên 157 bệnh nhân cho thấy những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn III có hạch di căn với tỉ lệ tế bào NK CD57+ lan rộng có thời gian sống lâu hơn những bệnh nhân có tỉ lệ tế bào thấp hơn. Trong một nghiên cứu trên 93 bệnh nhân cho thấy những bệnh nhân có mức độ nhiễm tế bào NK CD56 + hoặc CD57 + cao có thời gian sống không bệnh (DFS) lâu hơn so với những bệnh nhân có mức độ thâm nhiễm thấp hơn [11]. Tuy nhiên,  theo 2 nghiên cứu lần lượt trên 88 và 112 bệnh nhân CRC và cả hai đều cho thấy sự xâm nhập của tế bào NK không ảnh hưởng nhiều đến sự phát triển lâm sàng của bệnh [12,13]. Do đó, sự tác động đến lâm sàng của thâm nhiễm tế bào NK trong tiên lượng bệnh nhân CRC vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng số lượng tế bào lympho CEA, CA199 và B trong máu có liên quan đến sự sống sót ở bệnh nhân CRC [ 14,15,16]. Sự kết hợp giữa tỷ lệ phần trăm tế bào NK với các tế bào lympho này có thể làm tăng khả năng nhận định và tiên lượng cho bệnh nhân, trong đó, tế bào lympho B đạt giá trị cao nhất so với các tế bào khác, đóng vai trò là yếu tố dự báo tốt về khả năng sống sau phẫu thuật và hóa trị ở các bệnh nhân CRC.

Đa số nghiên cứu đến hiện tại đã chứng minh rằng tỷ lệ tế bào NK trong máu là một yếu tố dự đoán độc lập về khả năng sống sót ở bệnh nhân CRC và sự kết hợp giữa tỷ lệ tế bào NK và số lượng tế bào lympho B có giá trị tiên lượng cao.

Hiện nay ung thư đại trực tràng vẫn là bệnh có tỉ lệ tử vong cao do việc tiếp cận điều trị của các bệnh nhân đang gặp nhiều khó khăn trong bối cảnh covid-19 vẫn đang tác động trực tiếp đến sức khỏe của những bệnh nhân ung thư, việc nghiên cứu tìm ra các giải pháp giúp giảm thiểu gánh nặng trong điều trị là cần thiết, trong đó có liệu pháp tế bào NK. Để giảm nguy cơ mắc CRC cũng như các bệnh ung thư khác, chúng ta nên có một thói quen sống lành mạnh, thay đổi chế độ ăn theo khuyến cáo, luyện tập sức khỏe thường xuyên.

Tài liệu tham khảo

1. Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), 394-424.
2. Siegel, R. L., Miller, K. D., Goding Sauer, A., Fedewa, S. A., Butterly, L. F., Anderson, J. C., … & Jemal, A. (2020). Colorectal cancer statistics, 2020. CA: a cancer journal for clinicians, 70(3), 145-164.
3. Kahi, C. J., Boland, C. R., Dominitz, J. A., Giardiello, F. M., Johnson, D. A., Kaltenbach, T., … & Rex, D. K. (2016). Colonoscopy surveillance after colorectal cancer resection: recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology, 150(3), 758-768.
4. Kahi, C. J., Boland, C. R., Dominitz, J. A., Giardiello, F. M., Johnson, D. A., Kaltenbach, T., … & Rex, D. K. (2016). Colonoscopy surveillance after colorectal cancer resection: recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology, 150(3), 758-768.
5. Maccalli, C., Parmiani, G., & Ferrone, S. (2017). Immunomodulating and immunoresistance properties of cancer-initiating cells: implications for the clinical success of immunotherapy. Immunological investigations, 46(3), 221-238.
6. Gonzalez, H., Hagerling, C., & Werb, Z. (2018). Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes & development, 32(19-20), 1267-1284.
7. Tse, E., & Kwong, Y. L. (2018). Immunologic Milieu of Mature T-Cell and NK-Cell Lymphomas—Implications for Therapy. Current Hematologic Malignancy Reports, 13, 37-43.
8. Bryceson, Y. T., Chiang, S. C., Darmanin, S., Fauriat, C., Schlums, H., Theorell, J., & Wood, S. M. (2011). Molecular mechanisms of natural killer cell activation. Journal of innate immunity, 3(3), 216-226.
9. Hansen, T. F., Nederby, L., Zedan, A. H., Mejlholm, I., Henriksen, J. R., Steffensen, K. D., … & Jakobsen, A. (2019). Correlation between natural killer cell activity and treatment effect in patients with disseminated cancer. Translational oncology, 12(7), 968-972.
10. Klanova, M., Oestergaard, M. Z., Trněný, M., Hiddemann, W., Marcus, R., Sehn, L. H., … & Fingerle-Rowson, G. (2019). Prognostic Impact of Natural Killer Cell Count in Follicular Lymphoma and Diffuse Large B-cell Lymphoma Patients Treated with ImmunochemotherapyPrognostic Impact of NK-cell Count in FL and DLBCL. Clinical Cancer Research, 25(15), 4634-4643.
11. Coppola, A., Arriga, R., Lauro, D., Del Principe, M. I., Buccisano, F., Maurillo, L., … & Sconocchia, G. (2015). NK cell inflammation in the clinical outcome of colorectal carcinoma. Frontiers in medicine, 2, 33.
12. Sandel, M. H., Speetjens, F. M., Menon, A. G., Albertsson, P. A., Basse, P. H., Hokland, M., … & Kuppen, P. J. K. (2005). Natural killer cells infiltrating colorectal cancer and MHC class I expression. Molecular immunology, 42(4), 541-546.
13. Halama, N., Braun, M., Kahlert, C., Spille, A., Quack, C., Rahbari, N., … & Falk, C. S. (2011). Natural killer cells are scarce in colorectal carcinoma tissue despite high levels of chemokines and cytokines. Clinical Cancer Research, 17(4), 678-689.
14. Chen, L., Jiang, B., Di, J., Zhang, C., Wang, Z., Zhang, N., … & Su, X. (2015). Predictive value of preoperative detection of CEA and CA199 for prognosis in patients with stage II-III colorectal cancer. Zhonghua wei Chang wai ke za zhi= Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery, 18(9), 914-919.
15. Sun, Z. Q., Ma, S., Zhou, Q. B., Yang, S. X., Chang, Y., Zeng, X. Y., … & Yuan, W. T. (2017). Prognostic value of lymph node metastasis in patients with T1-stage colorectal cancer from multiple centers in China. World Journal of Gastroenterology, 23(48), 8582.
16. Berntsson, J., Nodin, B., Eberhard, J., Micke, P., & Jirström, K. (2016). Prognostic impact of tumour‐infiltrating B cells and plasma cells in colorectal cancer. International journal of cancer, 139(5), 1129-1139.