Máu dây rốn trong điều trị hội chứng loạn sinh tủy
Hội chứng loạn sinh tủy (MDS) là một nhóm không đồng nhất của các khối u huyết học hay một cách cổ điển là sự rối loạn của các tế bào gốc tạo máu dẫn đến loạn sản và tạo máu không hiệu quả của tủy xương [1]. Các rối loạn tế bào gốc tạo máu vô tính điển hình bởi giảm các tế bào máu ngoại vi, rối loạn sinh các tiền thân tạo máu, tăng hoặc giảm tế bào tủy xương, có nguy cơ cao chuyển dạng thành bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) [2]. Tỷ lệ mắc MDS thường tăng lên theo số tuổi với những người trên 60 tuổi tỷ lệ mắc bệnh thường rơi vào khoảng 6,7% – 33% và thường ảnh hưởng đến nam giới nhiều hơn [3]. Do diễn biến và các biểu hiện lâm sàng bệnh ở mỗi người là khác nhau nên một số trường hợp bệnh nhân thường không có cơ hội sống sót cao khi mắc bệnh [4].
Tiên lượng và tỷ lệ sống sót chung phụ thuộc vào nhiều yếu tố như mức độ nghiêm trọng khi giảm tế bào chất, tỷ lệ nguyên bào của máu và tuỷ [2]. Ứng dụng rộng rãi của các công nghệ giải trình tự cải tiến đang nhanh chóng thúc đẩy cơ chế bệnh sinh của hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS). Tuy nhiên, ghép tế bào tạo máu đồng loài (HCT) được lấy từ máu dây rốn vẫn là phương pháp điều trị duy nhất đã chứng minh được tiềm năng chữa bệnh, đã có những bệnh nhân có sự cải thiện tình trạng bệnh và có thể sống sót sau quá trình HCT [4].
Đặc điểm của hội chứng loạn sinh tủy
Ở người khỏe mạnh, tủy xương tạo ra các tế bào máu mới, chưa trưởng thành và trưởng thành theo thời gian [5]. Hội chứng loạn sinh tủy xảy ra khi có điều gì đó phá vỡ quá trình này khiến các tế bào máu không trưởng thành. Thay vì phát triển bình thường, các tế bào máu sẽ chết trong tủy xương hoặc ngay sau khi đi vào máu. Theo thời gian, có nhiều tế bào non nớt, khiếm khuyết hơn tế bào khỏe mạnh, dẫn đến các vấn đề sức khoẻ do có quá ít tế bào hồng cầu khỏe mạnh (thiếu máu), nhiễm trùng do có quá ít tế bào bạch cầu khỏe mạnh (giảm bạch cầu) và chảy máu do quá ít tiểu cầu đông máu (giảm tiểu cầu) [6].
Trong các nghiên cứu chuyên sâu về cơ chế bệnh sinh của hội chứng loạn sinh tủy, có rất nhiều nguyên nhân gây bệnh [1]. Đầu tiên, tỷ lệ mắc MDS tăng theo tuổi với hầu hết các trường hợp sau 65 tuổi và thường gặp nhất ở bệnh nhân trên 80 tuổi, với tỷ lệ 58 trên 100.000 người, thường được thấy nhiều hơn ở nam giới và người da trắng [10]. Một số là do tiếp xúc với các phương pháp điều trị ung thư, chẳng hạn như hóa trị và xạ trị, hoặc các hóa chất độc hại, chẳng hạn như benzen [7]. Đã có báo cáo cho rằng tình trạng bệnh còn liên quan phần nhiều đến các đột biến về trình tự gen, qua nghiên cứu có thể xác định một hoặc nhiều đột biến trình điều khiển ở 80% đến 90% bệnh nhân phổ biến nhất bao gồm SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53 và EZH2 [8].
Ví dụ, RUNX1 là một đột biến được ghi nhận là làm gián đoạn quá trình tạo máu bình thường. Hơn 100 gen đã được phát hiện là bị đột biến lặp lại trong MDS và các gen này mã hóa các thành phần spliceosome, các yếu tố tái cấu trúc nhiễm sắc thể, bộ điều biến mô hình biểu sinh và các yếu tố phiên mã cùng nhiều yếu tố khác. [8] Những đột biến này đã được phát hiện là có mối tương quan với các đặc điểm lâm sàng khác nhau, bao gồm mức độ của tình trạng tế bào chất, di truyền tế bào và khả năng sống sót chung [1]. Đáng lưu ý, đột biến gen không được đưa vào hệ thống tính tiên lượng cho MDS nhưng chúng được cho là có ảnh hưởng đến khả năng sống sót của bệnh nhân trong một số trường hợp. Ví dụ TP53 là gen ức chế khối u có tiên lượng xấu so với các đột biến khác [9].
Có rất nhiều các loại chứng rối loạn sinh tủy khác nhau, phân loại chủ yếu dựa trên các thành phần trong máu bị rối loạn và ảnh hưởng. Bao gồm: hội chứng loạn sinh dòng đơn; hội chứng loạn sinh đa dòng; hội chứng loạn sản sinh tủy do đột biến nhiễm sắc thể; một số thì không thể phân loại do các bất thường về cả hình thái lẫn DNA [5]. Mặc dù, đã có rất nhiều nỗ lực trong việc phát triển thuốc lẫn các kĩ thuật trong điều trị MDS như azacitidine hoặc decitabine hay hoá trị [2]. Tuy nhiên, đã có nhiều tác dụng phụ xảy ra với bệnh nhân như: đau đầu, khó thở, cực kỳ mệt mỏi và có thể liên quan đến sinh sản [11].
Hiện nay, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (HCT) là liệu pháp chữa bệnh duy nhất cho hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) [12]. Ghép tế bào gốc tạo máu mang lại khả năng chữa khỏi hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), phần lớn là thông qua trung gian miễn dịch mạnh mẽ chống lại tác dụng của khối u [13].
Ghép tế bào gốc tạo máu và tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn
Đối với hầu hết bệnh nhân mắc MDS, hóa trị đơn thuần không phải là một lựa chọn điều trị khả thi. Chỉ có khoảng 40% bệnh nhân thuyên giảm bệnh và thường chỉ thuyên giảm trong thời gian ngắn [14]. Đối với những bệnh nhân có MDS nguy cơ cao, tỷ lệ sống sót sau 3 năm sau hóa trị chỉ nằm trong khoảng 5% [15]. Hiện tại, liệu pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi MDS đã được chứng minh là ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT), với tỷ lệ sống sót lâu dài từ 25% đến 70% [16].
MDS bắt nguồn từ các tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân tạo máu và mục tiêu của HSCT là thay thế các tế bào đó và thế hệ con cháu của chúng bằng các tế bào từ một người hiến khỏe mạnh. HSCT đồng loài đòi hỏi 1) các tế bào của người hiến tặng cần khoẻ mạnh để cấy ghép vào bệnh nhân và 2) các tế bào ác tính gây bệnh phải bị loại bỏ hoặc bất hoạt [17]. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài mang lại khả năng chữa khỏi hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), phần lớn là nhờ trung gian miễn dịch chống lại sự phát triển của khối u kết hợp một số liệu pháp gây độc tế bào liều cao trước khi cấy ghép [26]. Điều này trái ngược với các liệu pháp MDS khác có thể kéo dài thời gian sống nhưng không loại bỏ được bệnh [1].
Để quá trình cấy ghép diễn ra thành công hệ thống miễn dịch của người bệnh cần bất hoạt thông qua các loại thuốc ức chế miễn dịch, trong cơ thể phản ứng đào thải mảnh ghép thông qua trung gian tế bào T dường như là nguyên nhân chính, bên cạnh đó là các phản ứng của tế bào giết tự nhiên (NK). Các tác nhân hóa trị liệu hoặc chiếu xạ và các phác đồ mới cũng cần được kết hợp liên tục và phát triển, thử nghiệm. Vấn đề trở ngại là sự tương thích HLA, chỉ 1/4 bệnh nhân có anh chị em hiến tặng phù hợp với kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA), hơn nữa, những bệnh nhân MDS lớn tuổi khi có anh chị em lớn tuổi hơn, những người này dường như không phù hợp do có tình trạng bệnh đi kèm [17].
Cấy ghép tủy xương (BMT) là ứng viên sáng giá trong HSCT nhưng lại gây ra nhiều các tác dụng phụ như nhiễm trùng, đào thải cấy ghép và khó khăn trong việc tìm được người phù hợp HLA [18]. Từ đó, các nguồn ghép thay thế đã được tìm hiểu.
Máu dây rốn (UCB) được thu thập từ nhau thai và dây rốn sau sinh là nguồn tế bào gốc tạo máu (HSC) phong phú và là giải pháp thay thế cho ghép tủy xương [1]. Ghép máu dây rốn (UCBT) đã trở thành nguồn hiến tặng thay thế được chấp nhận trong trường hợp không có anh chị em ruột phù hợp hoặc người hiến không tương thích. Ngoài ra máu dây rốn đã được chứng minh là có thành phần tế bào, số lượng và đặc tính vượt trội hơn hẳn so với tuỷ xương [19]. UCB với hai ưu điểm khác biệt, một là khả năng dung nạp tương đối của sự chênh lệch HLA, và hai là có thể bảo quản lạnh, có sẵn với thời gian cấy ghép linh hoạt [20].
Với việc sử dụng kết hợp cytokine thích hợp, HSC từ máu dây rốn có thể được phát triển một cách hiệu quả thành các dòng tế bào khác nhau [19]. Quá trình này được sử dụng trong y học, đặc biệt là trong huyết học. Các tế bào gốc máu trong máu dây rốn ( CD34+CD38−) có phản ứng tăng sinh mạnh hơn với các cytokine và ít phụ thuộc hơn vào tế bào mô đệm hơn các tế bào tương ứng trong tủy xương hoặc máu ngoại vi [21].
Trong máu cuống rốn, các tế bào hình thành cụm có tiềm năng tăng sinh cao (HPP-CFC) cũng hiện diện gấp 8 lần hàm lượng của chúng trong tủy xương [22]. Số lượng tế bào CD34 +HLA-DR—và tế bào CD34+CD38− trong máu cuống rốn cao hơn 4 lần trong tủy xương [23]. Ngoài ra, máu cuống rốn chứa tỷ lệ tế bào tạo máu nguyên thủy cao hơn tủy xương [24]. Phân tích CFC có trong máu dây rốn cho thấy trong 1 ml máu có khoảng 8.000 BFU-E (gấp 3 lần so với trong tủy xương và máu ngoại vi) từ 13.000 đến 24.000 CFU-GM (tức là nồng độ gấp 15 lần so với tủy xương và máu ngoại vi) và từ 1.000 đến 10.000 CFU-GEMM [25].
Tế bào gốc máu dây rốn trong điều trị hội chứng loạn sinh tủy
Trong một báo cáo liên quan đến cấy ghép UCB trong điều trị loạn sản tuỷ của Sato và cộng sự, đã cho thấy sự phục hồi đáng kể của bạch cầu lên đến 90% ở ngày thứ 50 và sự phục hồi tiểu cầu 88% ở ngày thứ 200 với 33 bệnh nhân được truyền lượng tế bào gốc là 2,51×10^7tế bào/kg [27]. Tỷ lệ mắc GvHD cấp tính và mãn tính trong nghiên cứu này lần lượt là 67% và 34%. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong sau cấy ghép và mức độ tái phát thấp rơi vào khoảng 14% và 16% sau 5 năm. Nghiên cứu lâm sàng này đã chứng tỏ được đối với bệnh nhân mắc MDS đều có thể là ứng viên cho UCBT trong cả trường hợp nguồn BM tương thích và không tương thích HLA. Ngoài ra, trong báo cáo này Sato cũng chỉ ra rằng việc tìm được nguồn HLA tương thích 8/8 trong UCBT là điều kiện tiên quyết để điều trị MDS và giảm các tình trạng tái phát hay TRM sau này.
CIBMTR là chương trình nghiên cứu kết hợp của Trường Cao đẳng Y tế Wisconsin và Chương trình Hiến Tủy Quốc gia, bao gồm một mạng lưới tình nguyện gồm hơn 450 trung tâm cấy ghép trên toàn thế giới đóng góp dữ liệu chi tiết về các ca cấy ghép đồng loại và tự thân liên tiếp cho thống kê [28]. Theo báo cáo từ năm 2004 đến 2013, 176 bệnh nhân MDS trưởng thành đã trải qua cấy ghép máu dây rốn (UCBT). Đơn vị máu dây rốn được sử dụng trong 80% số ca cấy ghép, với tổng liều tế bào có nhân (TNC) trung bình là 4 × 10^7/kg.
Kết quả cho thấy tỷ lệ tích lũy của sự phục hồi bạch cầu trung tính ở thời điểm 28 và 100 ngày sau UCBT lần lượt là 92% và 97%. Các giá trị tương ứng cho sự phục hồi tiểu cầu ở ngày thứ 28 và 100 lần lượt là 66% và 86%. Tỷ lệ tích lũy GVHD cấp tính vào ngày thứ 100 lần lượt là 38% và 14%. Xác suất mắc GVHD mạn tính sau 1 năm là 26% và 28%. Thất bại trong ghép tạng chỉ chiếm 3% số ca tử vong. Tuy vậy, tỷ lệ tái phát sau khi cấy ghép chiếm đến 45% nên mặc dù kết quả có phần khả thi nhưng vẫn cần những chiến lược để cải thiện kết quả đối với bất kỳ nguồn hiến. Cấy ghép UCB là nguồn duy nhất đảm bảo trong điều trị MDS và mang lại nhiều tích cực hơn so với BM cùng với UCBT việc áp dụng thêm rộng rãi các loại thuốc điều trị bệnh, chẳng hạn như thuốc giảm oxy hóa và lenalidomide, cùng với việc chăm sóc hỗ trợ tích cực, đã góp phần mang lại kết quả tốt hơn cho bệnh nhân mắc MDS theo thời gian [28]. Tương tự như vậy, kết quả đối với những bệnh nhân được ghép tế bào tạo máu đồng loại đã được cải thiện, điều này cũng có thể đóng góp vào tác động tích cực và khả năng chữa khỏi bệnh, cho bệnh nhân MDS.
Ghép tế bào gốc tạo máu nguồn máu dây rốn hiện là phương pháp điều trị duy nhất có tiềm năng chữa bệnh đã được chứng minh. Hơn nữa, sự phát triển của các ngân hàng máu công cộng, sự sẵn có của máu dây rốn cho số lượng bệnh nhân ngày càng tăng. Hơn 70% bệnh nhân cho biết chất lượng cuộc sống của họ ở mức “tốt đến xuất sắc” sau khi cấy ghép [17]. Với sự sẵn có của các loại thuốc đã được phê duyệt để điều trị MDS, các nghiên cứu đang diễn để kết hợp các loại tác nhân điều trị khác nhau nhằm giúp ích tốt nhất cho bệnh nhân và hướng tới khỏi bệnh hoàn toàn trong tương lai.
[Nguồn tham khảo]
[1] DOTSON, Jennifer L.; LEBOWICZ, Yehuda. Myelodysplastic syndrome. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2022.
[2] Myelodysplastic Syndrome (https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/leukemias/myelodysplastic-syndrome-mds)
[3] ROLLISON, Dana E., et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2008, 112.1: 45-52.
[4] MALCOVATI, Luca, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2013, 122.17: 2943-2964.
[5] AskMayoExpert. Myelodysplastic syndrome. Mayo Clinic; 2019
[6] Hoffman R, et al. Myelodysplastic syndromes. In: Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier; 2018. https://www.clinicalkey.com. Accessed Jan. 27, 2021.
[7] PEDERSEN-BJERGAARD, J., et al. Genetics of therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia, 2008, 22.2: 240-248.
[8] BEJAR, Rafael, et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. New England Journal of Medicine, 2011, 364.26: 2496-2506.
[9] ARBER, Daniel A., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2016, 127.20: 2391-2405.
[10] GOLDBERG, Stuart L., et al. Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes among United States Medicare beneficiaries. J Clin Oncol, 2010, 28.17: 2847-2852.
[11] Myelodysplastic syndromes (MDS) treatment side effects (https://bloodcancer.org.uk/understanding-blood-cancer/myelodysplastic-syndromes-mds/mds-treatment-side-effects/side-effects/)
[12] SABER, Wael; HOROWITZ, Mary M. Transplantation for myelodysplastic syndromes: who, when, and which conditioning regimens. Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book, 2016, 2016.1: 478-484.
[13] STERN, M., et al. Sensitivity of hematological malignancies to graft-versus-host effects: an EBMT megafile analysis. Leukemia, 2014, 28.11: 2235-2240.
[14] DE WITTE, T. J. M., et al. Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myeloid leukemia (sAML) following MDS of more than 6 months duration: a pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-LCG). 1995.
[15] RUUTU, Tapani, et al. Intensive chemotherapy of poor prognosis myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia following MDS with idarubicin and cytarabine. Leukemia research, 1997, 21.2: 133-138.
[16] NACHTKAMP, Kathrin, et al. Impact on survival of different treatments for myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia research, 2009, 33.8: 1024-1028.
[17] BARTENSTEIN, Matthias; DEEG, H. Joachim. Hematopoietic stem cell transplantation for MDS. Hematology/Oncology Clinics, 2010, 24.2: 407-422.
[18] Side Effects of a Bone Marrow Transplant (https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/bone-marrowstem-cell-transplantation/side-effects-bone-marrow-transplant-stem-cell-transplant)
[19] HORDYJEWSKA, Anna; POPIOŁEK, Łukasz; HORECKA, Anna. Characteristics of hematopoietic stem cells of umbilical cord blood. Cytotechnology, 2015, 67: 387-396.
[20] BARKER, Juliet N., et al. Availability of cord blood extends allogeneic hematopoietic stem cell transplant access to racial and ethnic minorities. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2010, 16.11: 1541-1548.
[21] KOPEC-SZLEZAK, J.; PODSTAWKA, U. Cord blood hematopoietic CD34+ cells. ACTA HAEMATOLOGICA POLONICA, 2001, 32.1: 61-70.
[22] CZAJKA, R., et al. The effect of umbilical cord blood cytokines on clonogenicity of hemopoietic stem cells isolated from umbilical cord blood. Ginekologia Polska, 1999, 70.12: 866-872.
[23] STOJKO, Rafał; WITEK, Andrzej. Umbilical cord blood–a perfect source of stem cells?. Ginekologia polska, 2005, 76.6: 491-497.
[24] SMOGORZEWSKA, E. M., et al. Purification of hematopoietic stem cells from human bone marrow and umbilical cord blood. Cent Eur J Immunol, 1997, 22: 232-239.
[25] DE LA GRANGE, Philippe Brunet, et al. Angiotensin II that reduces the colony-forming ability of hematopoietic progenitors in serum free medium has an inverse effect in serum-supplemented medium. Stem Cells, 2002, 20.3: 269-271.
[26] PORTER, David L.; ANTIN, Joseph H. Donor leukocyte infusions in myeloid malignancies: new strategies. Best practice & research Clinical haematology, 2006, 19.4: 737-755.
[27] SATO, A., et al. Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes. Bone marrow transplantation, 2011, 46.2: 257-261.
[28] GERDS, Aaron T., et al. Outcomes after umbilical cord blood transplantation for myelodysplastic syndromes. Biology of blood and marrow transplantation, 2017, 23.6: 971-979.
[29] HAHN, Theresa, et al. Significant improvement in survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation during a period of significantly increased use, older recipient age, and use of unrelated donors. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31.19: 2437.